Physiopathologie des cicatrices chéloïdes : approche mécanistique des fibroblastes chéloïdiens par analyse des profils transcriptomiques et mécaniques : mise en évidence de l'hétérogénéité inter- et intra-chéloïdienne
Pathophysiology of keloid scars : mechanistic approach of keloid fibroblasts through the analysis of transcriptomic and mechanical profiles : evidence of inter- and intra-keloid heterogeneity
par Kévin SERROR sous la direction de David BOCCARA
Thèse de doctorat en Biothérapies et biotechnologies
ED 561 Hématologie, oncogenèse et biothérapies

Soutenue le mardi 13 décembre 2022 à Université Paris Cité

Sujets
  • Chéloïdes
  • Fibroblastes
  • Transcriptome

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Mots clés
Chéloïde, Extensive, Nodulaire, Fibroblaste, Hétérogénéité, Cicatrisation, Fibrose
Resumé
Les cicatrices chéloïdes sont des cicatrices pathologiques hypertrophiques et prolifératives s'étendant au-delà de la lésion initiale et sans tendance à la régression. En raison de leur fréquence, de leur imprévisibilité et de leur impact esthétique, fonctionnel et psychologique, les chéloïdes doivent être considérées comme un véritable problème de santé publique. En pratique, les chéloïdes sont diagnostiquées et traitées comme une entité unique, avec une réponse aux traitements décevante et un taux élevé de récidive. Les observations cliniques suggèrent une hétérogénéité dans les morphologies chéloïdiennes avec une distinction entre chéloïde nodulaire et extensive. Au sein même d'une chéloïde, il pourrait exister une hétérogénéité entre le derme papillaire et le derme réticulaire ou encore, entre le centre et la périphérie. Afin d'améliorer notre compréhension de la physiopathologie des chéloïdes, le travail de cette thèse a eu pour objectif d'évaluer l'hétérogénéité inter- et intra-chéloïdienne par l'analyse approfondie des expressions géniques et des capacités fonctionnelles des fibroblastes reconnus comme les acteurs majeurs de la formation et de l'évolution de ces cicatrices dystrophiques. Pour ce faire, des cultures de fibroblastes ont été établies à partir de cicatrices chéloïdes matures nodulaires ou extensives, en distinguant les zones centrales et périphériques ainsi que les couches dermiques superficielles et profondes. Des fibroblastes provenant de peau saine ont été utilisés comme témoins. Les résultats de l'analyse transcriptomique confirment l'altération significative de l'expression génique entre les fibroblastes chéloïdiens et les fibroblastes témoins et surtout démontrent l'hétérogénéité inter-chéloïdienne comme le montre l'identification différentielle d'un total de plus de 800 gènes entre les chéloïdes nodulaires et les chéloïdes extensives. L'hétérogénéité intra-chéloïdienne est clairement démontrée au sein de ces deux types de chéloïdes, avec une activation prédominante des fibroblastes réticulaires dans les chéloïdes nodulaires et des fibroblastes périphériques dans les chéloïdes extensives. L'activation des fibroblastes chéloïdiens en myofibroblastes, comme le montrent l'expression plus élevée de alpha-SMA et la production excessive de matrice extracellulaire, est observée à la fois dans les chéloïdes nodulaires et extensives par rapport aux fibroblastes témoins, avec une activation plus intense dans le derme réticulaire des chéloïdes nodulaires que dans les autres zones. Par ailleurs, les fibroblastes des chéloïdes extensives présentent une migration significativement plus élevée que celle des fibroblastes de chéloïdes nodulaires, tout particulièrement en périphérie, et exercent des forces de traction plus élevées, davantage observées pour les fibroblastes papillaires par rapport aux fibroblastes réticulaires. Dans l'ensemble, les résultats permettent d'identifier deux entités chéloïdiennes bien distinctes grâce aux caractéristiques des fibroblastes. Ceci aide à une meilleure compréhension de la physiopathologie des chéloïdes et permettra de développer des traitements plus efficaces pour chaque type de chéloïdes dans l'avenir.