Thiosulfate, Calcification ectopique, Sclérodermie, Modèle animal, Dermatomyosite, Effet anti inflammatoire, Effets anti calcifiiants

Introduction: La calcinose ectopique est une pathologie rare mais invalidante liée à des dépôts de cristaux de phosphate de calcium dans les tissus mous, le plus souvent péri-articulaire. Elles sont à l'origine de poussées inflammatoires douloureuses dépendante de l'interleukine (IL)-1ß dont la synthèse dépend du facteur de transcription NF-kB et de l'inflammasome NLRP3. A ce jour, il n'existe pas de traitement efficace validée mais le thiosulfate de sodium (TSS), une molécule donneuse de sulfide d'hydrogène, semble prometteur. Objectifs : Déterminer les mécanismes des effets anti-calcifiant et anti-inflammatoire du TSS. Matériels et Méthodes : l'efficacité d'un traitement par TSS topique a été évaluée dans une étude rétrospective chez 35 patients souffrant de calcinoses ectopiques. L'effet anti inflammatoire du TSS sur l'inflammation induite par des cristaux synthétiques a été évalué, in vitro, sur une lignée de monocytes humains (THP-1), des macrophages différenciés à partir des cellules isolées de la moelle osseuse de souris (BMDM) et in vivo en utilisant le modèle murin de poche à air. L'effet anti calcifiant du TSS a été évalué sur un modèle de cryo-brûlure chez des souris C57Bl6 males âgées de 8 semaines, soumis à un régime hyperphosphaté. Les souris sont traitées en injection locale par TSS-gel ou de sérum physiologique (PBS). Après une semaine de traitement, les muscles sont prélevés, fixés au PFA4% puis analysés par microscanner. Les volumes et les densités calciques sont calculés. Résultats : Chez l'homme, un tiers des patients a répondu au TSS topique avec une réduction du volume de la calcification, dont trois disparitions complètes. L'application locale du TSS était très bien tolérée, sans effet secondaire majeur. In vitro, le TSS diminuait l'inflammation induite par les cristaux synthétiques avec une réduction de l'activité NF-kB, de l'expression des gènes inflammatoires et de la production de l'IL-1ß mature et de l'ATP extra cellulaire. In vivo, le TSS diminuait l'inflammation induite par les cristaux de pyrophosphate de calcium en réduisant l'infiltrat cellulaire et la production de l'IL-1ß dans le liquide de lavage. L'effet anti-calcifiant du TSS a été évalué en mettant en place un modèle original de calcinose ectopique par cryo-brûlure permettant une calcification quadricipitale bilatérale chez 100% des animaux. Les analyses histologiques ont confirmé les calcifications par coloration de Von Kossa, montré un infiltrat inflammatoire avec la présence de cellules géantes multinucléées autour des calcifications. Dans ce modèle de calcification musculaire, les injections locales de TSS étaient inefficaces. Conclusion : Cliniquement, le TSS topique semble montrer une efficacité intéressante qu'il convient de valider par une étude clinique prospective contre placebo. Le TSS a un effet anti-inflammatoire. Son effet anti-calcifiant n'a pas pu être démontré dans un modèle murin de calcification musculaire. Des travaux complémentaires sont nécessaires pour clarifier ses effets anti-calcifiants.