Mésothéliome pleural, Médecine personnalisée, Repositionnement de drogue, Pharmacogénomique, Test de drogue

Le mésothéliome pleural (PM) est un cancer rare de la plèvre avec un pronostic sombre. Depuis 2021, le traitement de première ligne est une double immunothérapie par anti-PD1 et anti-CTLA4. Néanmoins, malgré cette avancée thérapeutique, il existe un besoin majeur d'innovation thérapeutique que ce soit en combinaison avec l'immunothérapie ou en monothérapie. Il est également essentiel de prendre en compte l'hétérogénéité tumorale pour pallier aux résistances et développer une médecine de précision. Le PM est une tumeur hétérogène avec 3 sous-types histologiques majeurs : épithélioïde, biphasique et sarcomatoïde. Les études transcriptomiques ont également mis en évidence une hétérogénéité inter-tumorale moléculaire qui commence à être bien décrite contrairement à l'hétérogénéité intra-tumorale. Concernant le profil mutationnel des tumeurs, les mutations touchent principalement des gènes suppresseurs de tumeur qui ne sont pas ciblables directement, rendant difficile l'identification de composés anti-tumoraux. Mon projet de thèse s'est orienté selon 2 axes principaux : (1) étudier les différentes thérapeutiques pour le PM, (2) commencer à explorer son hétérogénéité intra-tumorale. Mes travaux de recherche principaux ont été d'identifier des composés anti-tumoraux par une approche de repositionnement de drogue qui consiste à réutiliser des drogues commercialisées pour un autre but. Dans un premier temps, j'ai approfondi la caractérisation de notre collection de lignées cellulaires primaires de mésothéliome pleural au niveau transcriptomique, génomique et épigénétique montrant sa représentativité de l'hétérogénéité histologique et moléculaire. Un clustering non-hiérarchisé des données transcriptomiques a affiné la classification moléculaire des lignées en identifiant des nouveaux clusters qui sont principalement liés au statut BAP1 et au gradient histo-moléculaire définissant leur engagement vers le phénotype sarcomatoïde ou épithélioïde. Ces clusters sont également en relation avec les mutations du promoteur TERT et l'activité de la voie Hippo. Ensuite, j'ai exploité un crible de 2 chimiothèques, contenant 1327 composés, réalisé sur 11 lignées cellulaires de cette collection. J'ai étendu l'analyse de 18 composés à 48 lignées et confirmé l'intérêt de 6 drogues (auranofine, entinostat, épirubicine, fluvastatine, digoxine, proscillardine A). J'ai sélectionné 3 composés (auranofine, entinostat, fluvastatine) de par leur efficacité dans un modèle 3D de sphéroïde et les ai testés in vivo dans un modèle orthotopique de souris immunocompétentes. J'ai montré que la fluvastatine a le même effet que le doublet cisplatine-pemetrexed et que l'entinostat fait mieux. De plus, l'entinostat agit de façon synergique avec l'immunothérapie basés sur les anti-PD1 devant des survies prolongées. L'entinostat a un effet à la fois cytostatique et pro-apoptotique et est plus efficace dans les lignées cellulaires avec un fort phénotype sarcomatoïde, mutées pour le promoteur de TERT et sauvage pour BAP1. Par ailleurs, j'ai participé à une étude collaborative montrant que le palbociclib (inhibiteur anti-CDK4/6) est efficace sur les lignées cellulaires CDKN2A mutées et étudiant les mécanismes de résistance à cet inhibiteur. J'ai également mené une étude multicentrique nationale de vraie vie concernant l'efficacité du Nivolumab en deuxième ligne chez des patients atteints de PM, qui a permis de retrouver les résultats des essais princeps de phase 2 et 3. Concernant le deuxième axe de ma thèse portant sur l'étude de l'hétérogénéité intra-tumorale, j'ai notamment initié le projet « single-cell » du laboratoire et développé une signature adaptée à cette technologie pour identifier les sous-types de population épithélioïde et sarcomatoïde.