| Resumé |
Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des hémopathies malignes hétérogènes caractérisées par une activation constante de signaux oncogéniques. Dans le cadre de mon travail de thèse, je me suis intéressé à l'étude du métabolisme du fer dans son rôle dans la régulation de la ferroptose dans les modèles de LAM. J'ai pu ainsi montré dans un premier temps que la modulation du fer par l'ajout de fer exogène permet de déclencher la ferroptose dans des lignées leucémiques et les sensibilise à l'action des inducteurs de ferroptose agissant sur l'axe de signalisation générant du glutathion (GSH) intracellulaire. D'autre part, j'ai étudié les effets de la dihydroartémisinine (DHA), un dérivé de l'artémisinine, drogue utilisée comme agent antipaludéen. J'ai pu montrer que la DHA, en raison de son action pro-ferritinophagique qui conduit à l'augmentation du pool de fer labile intracellulaire, permet de déclencher une mort ferroptotique non exclusive qui est en partie révertée par l'inhibition génétique de la ferritinophagie. Da façon originale, par une analyse transcriptomique, j'ai pu montrer que l'effet cytotoxique de la DHA induit une activation de la voie du métabolisme du zinc, et notamment l'augmentation de la transcription des gènes codant pour des métallothionéines, une famille de protéines impliquées dans le métabolisme du zinc et du cuivre, ainsi que dans la réponse antioxydante. En inhibant le niveau de réponse des principales isoformes de MT impliquées dans notre modèle de LAM par stratégie génétique ou composé chimique, j'ai pu observer une sensibilisation à la cytotoxicité induite par la DHA et surtout par les inducteurs de ferroptose tels que l'érastine, l'APR-246 ou le composé FIN56. Enfin j'ai pu montrer que cette activation des MTS en réponse aux agents pro-ferroptotiques passait par une modulation du pool de GSH, cofacteur essentiels à 'l'action de l'enzyme détoxifiante GPX4. En conclusion, les données que nous présentons sur la DHA confortent les données relatives à son mécanisme d'action et confirment son action pro-ferritinophagique à l'origine d'une augmentation du pool de fer intracellulaire. Elles permettent également de révéler de façon originale la place du métabolisme du zinc, via l'expression de métallothionéines, famille de petites protéines ubiquitaires impliquées dans la détoxification des métaux lourds et la réponse au stress oxydatif, dans la régulation de ferroptose en réponse à la DHA et plus globalement aux agents pro-ferroptotiques dans les LAM. |