Thrombose Veineuse Cérébrale, Néoplasies myéloprolifératives, Mutation JAK2V617F, Ischémie, Hémorragie intracérébrale, Thrombo-inflammation, Neutrophiles, Fibrinolyse, Modèle expérimental

Contexte - Les néoplasies myéloprolifératives Bcr/Abl-négatifs (NMP) sont des hémopathies clonales de la cellule souche hématopoïétique fréquemment associées à la mutation JAK2V617F. Les complications thrombotiques (artérielle, veineuse) représentent la 1ère cause de morbi-mortalité. Dans ce contexte, la thrombose veineuse cérébrale (TVC), une localisation rare et atypique de thrombose veineuse, a été décrite au cours des NMP JAK2V617F. Différentes études suggèrent que les TVC JAK2V617F sont associées à un mauvais pronostic dont les mécanismes physiopathologiques ne sont pas identifiés. Objectifs - Etudier l'impact de JAK2V617F sur la TVC en évaluant particulièrement les mécanismes thrombo-inflammatoires mis en jeu, ainsi que le système fibrinolytique. Résultats - En utilisant un modèle murin NMP JAK2V617F hématopoïétique, nous avons observé que la mutation JAK2V617F était associée à une évolution défavorable de la TVC caractérisée par : (i) une extension de la thrombose, (ii) une augmentation du taux d'hémorragies intracrâniennes (HIC) et de la mortalité. Chez la souris JAK2V617F, la TVC s'accompagnait d'une exacerbation précoce de la réponse thrombo-inflammatoire caractérisée par une activation/adhésion accrue des polynucléaires neutrophiles et de leur infiltration dans le parenchyme cérébral. L'analyse de la cohorte de patients avec TVC (FPCCVT, n=219) a montré que la mutation JAK2V617F représentait une étiologie non négligeable de TVC mais n'était pas associée à un pronostic défavorable. Néanmoins, les patients TVC JAK2V617F présentaient une réponse thrombo-inflammatoire périphérique accrue comparativement aux autres étiologies de TVC. Dans une 2nde partie, nous avons mis en évidence in vitro que la mutation JAK2V617F était associée à une hypofibrinolyse dans le modèle murin et dans une cohorte de patients JAK2V617F (n=50). Cette hypofibrinolyse était liée à des concentrations accrues d'inhibiteur plasmatique des activateurs du plasminogène (PAI-1). Conclusions - Nous montrons qu'il existe bien une relation particulière entre TVC et mutation JAK2V617F. L'hypofibrinolyse et la thrombo-inflammation sont autant de mécanismes qui contribuent à la survenue de la TVC JAK2V617F, à son extension et au développement de lésions du parenchyme cérébral.