Aplasie médullaire, Hémoglobinurie paroxystique nocturne, Anémie de Fanconi, Leucémie aiguë, Syndrome myélodysplasique, Hématopoïèse clonale

Les insuffisances médullaires sont maladies rares qui se manifestent principalement par pancytopénie. L'incapacité du tissu hématopoïétique à maintenir l'hématopoïèse peut être acquise, principalement l'aplasie médullaire idiopathique (AM), ou des défauts génétiques, tels que le déficit de réparation de l'ADN de l'anémie de Fanconi (AF). L'hématopoïèse clonale est très fréquente chez les patients atteints d'une insuffisance médullaire et l'évolution vers un syndrome myélodysplasique ou leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) est un événement préoccupant. Certaines données publiées indiquent que l'hématopoïèse clonale affecterait le risque de progression. Notre travail s'est concentré sur l'émergence de clones avec des mutations somatiques chez AM et AF et leur effet clinique. Dans la première partie, nous nous sommes concentrés sur l'aplasie acquise. Près d'un tiers des patients AM présente une hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) concomitante. La HPN est une maladie rare et monogénique qui se manifeste par une hémolyse intravasculaire. Elle est causée par des mutations somatiques du gène PIGA, entraînant une susceptibilité cellulaire au système du complément. Outre le gène PIGA, les anomalies du HLA de classe I sont fréquentes chez les patients AM. Ces deux groupes de cellules échapperaient à la destruction immunitaire, contribuant ainsi à soutenir l'hématopoïèse. De plus, certains allèles HLA de classe I sont surreprésentés dans l'AM. Cela pourrait indiquer que l'HLA joue un rôle dans la physiopathologie de l'AM. Jusqu'à présent, une prédisposition héréditaire à l'HPN est inconnue. Nous avons constaté que des variantes constitutionnelles du facteur H du complément étaient surreprésentées chez les patients atteints d'HPN. Certaines caractéristiques constitutionnelles semblent donc influencer la dominance clonale chez les patients atteints d'une aplasie acquise. Nous avons étudié comment les caractéristiques cliniques, cytogénétiques et moléculaires des patients AM/HPN affectent la transformation en SMD/LAM. Nous avons confirmé que l'absence de réponse aux traitements non-greffe, l'âge et les mutations myéloïdes conféraient un risque plus élevé de progression. Par ailleurs, nous avons observé que les mutations PIGA/HLA, prédominantes au départ, étaient remplacées par des mutations myéloïdes classiques lors de la transformation. Pour la deuxième partie, nous avons voulu explorer l'impact du mosaïcisme somatique dans l'AF sur la transformation en néoplasies myéloïdes. Près de 30% des patients atteints d'AF développeront un cancer du sang au cours de leur vie. Globalement, les complications hématologiques représentent près de 70 % des décès dus à l'AF. Diversement, certains patients présentent un phénotype hématologique moins grave : des cellules hématopoïétiques spontanément corrigées coexistent avec des cellules Fanconi, soutenant hématopoïèse. Notre équipe a précédemment étudié une cohorte de patients FA, décrivant les caractéristiques cliniques et moléculaires des révertants, et définissant les mécanismes génétiques expliquant la réversion. Jusqu'à présent, nous n'avons pas identifié de patient révertant évolué vers SMD/LAM. Inspirés par le mosaïcisme somatique, des essais cliniques ont montré des résultats prometteurs en utilisant des cellules souches hématopoïétiques corrigées génétiquement pour traiter l'insuffisance médullaire chez les patients AF. Cependant, l'effet sur le risque de transformation en SMD/LAM est inconnu pour l'instant. Nous avons travaillé sur le développement d'un modèle de réversion génétique chez des souris AF. Nous avons voulu tester des sous-clones corrigés génétiquement ou pré-leucémiques dans le contexte de Fanconi et le risque d'évolution. Ce travail contribuera à la compréhension des mécanismes qui participent de la progression vers les SMD/LAM dans les insuffisances médullaires, pouvant aider à adapter les stratégies de suivi et de traitement, réduisant ainsi la morbidité.