TP53, Mutant, Murin, Gain de fonction, Leucémie aiguë

TP53 est un gène suppresseur de tumeur qui code pour le facteur de transcription (FT) p53. Le gène TP53 est muté dans presque la moitié des cancers chez l'homme. La majorité des mutations de TP53 retrouvées dans les cancers sont de type faux-sens. Elles entraînent l'expression de mutants stables dont la capacité de liaison aux sites consensus de p53 sur l'ADN est altérée à l'origine d'une perte de fonction. Des nouvelles fonctions oncogéniques pour ces mutants ont été décrites dans les cancers solides. Ces propriétés sont dérivées de la capacité des mutants à affecter la transcription d'une variété de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, la migration et l'invasion, le pouvoir métastatique et la résistance à l'apoptose. Contrairement aux tumeurs solides, le rôle des mutants faux-sens n'est pas finement défini dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM) où ils sont associés à un très mauvais pronostic. Un travail dans des lignées cellulaires modifiées n'avait pas identifié de nouvelles fonctions oncogéniques pour ces mutants. En outre, dans un modèle murin combinant mutation p53 à l'inactivation de deux gènes suppresseurs de tumeur, l'existence d'un gain de fonction via un FT de pluripotence a été décrit. Dans l'objectif d'examiner les activités transcriptionnelles d'un mutant p53 hotspot dans les pathologies myéloïdes, nous avons dans un premier temps caractérisé la réponse aux dommages de l'ADN induits par l'irradiation dans le système hématopoiétique murin. Cette caractérisation moléculaire nous a permis d'observer que le mutant p53 R172H (équivalent du mutant humain R175H) était d'une part associée à une réponse transcriptionnelle spécifique et qu'il n'exerçait d'autre part pas d'effet dominant-négatif sur la protéine sauvage p53. De plus, nous avons généré une LAM murine exprimant ce même mutant. Ce modèle a révélé l'existence de fonctions transcriptionnelles qui confèrent un avantage de prolifération par rapport à l'inactivation de fonction. Des études ultérieures devraient affiner l'importance de cette régulation transcriptionnelle dans le maintien des cellules leucémiques.