LAL-T, Thymopoïèse, IL-7R, Pre-TCR, TCRgd, Thérapies ciblées

La thymopoïèse est un processus hautement contrôlé par les voies de signalisation issues de récepteurs comme celui de l'interleukine 7 (IL-7R) ainsi que par les points de contrôle fixés par le pré-TCR et le TCR. Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) résultent de la transformation des progéniteurs T (ou thymocytes) et de leur blocage à des stades de différenciation spécifiques. Le pronostic des LAL-T reste médiocre, notamment en situation chimio réfractaire ou de rechute (LAL-T R/R). Les bases génétiques des LAL-T sont bien caractérisées mais ne se sont pas traduites en cibles thérapeutiques efficaces. Il existe donc un besoin urgent de développer de nouvelles options thérapeutiques pour les LAL-T R/R. Dans ce travail, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle des facteurs majeurs impliqués dans la thymopoïèse (signalisations issues de l'IL-7R et du pré-TCR) peuvent rester essentiels au maintien des LAL-T, et constituer ainsi des cibles thérapeutiques. Nous avons d'abord caractérisé l'expression de l'IL-7R sur une grande cohorte de LAL-T adultes (n=200) par cytométrie en flux (CMF). La combinaison de ces données d'expression aux données mutationnelles nous a permis de définir 3 catégories de LAL-T : 1/présence de mutations activatrices de la voie IL7R/JAK/STAT (IL-7R+/Mut), 2/expression de l'IL-7R en l'absence de ces mutations (IL-7R+/WT), 3/absence d'expression de l'IL-7R (IL-7R-/WT). Grâce à l'utilisation d'un grand nombre de xénogreffes dérivées de patients (PDX, n=46), nous montrons que l'efficacité thérapeutique des inhibiteurs de JAK (ruxolitinib/tofacitinib-JAKinibs) s'étend au-delà des seules LAL-T IL-7R+/Mut, pour englober les LAL-T IL-7R+/WT, positionnant ainsi l'expression de l'IL-7R comme meilleur biomarqueur de réponse à ces thérapies ciblées que la seule présence de mutations. Nous montrons également que l'efficacité des JAKinibs sur les LAL-T IL-7R+ peut être potentialisée par leur combinaison à l'inhibiteur de Bcl-2 venetoclax, et que cette combinaison peut être utilisée dans les LAL-T R/R comme stratégie de pont vers l'allogreffe. Pour identifier les LAL-T dépendantes de la signalisation issue du pre-TCR, nous avons évalué le niveau de phosphorylation, et donc d'activation, de la kinase LCK par CMF, sur plus de 40 PDX représentatives des différents sous-types de LAL-T. Nous montrons que LCK est souvent activée dans les LAL-T de phénotype pré-ab/cortical et que ces dernières expriment un pré-TCR de surface. De manière intéressante, ces LAL-T sont sensibles à l'inhibition de LCK exercée par le dasatinib, mais à des temps d'exposition relativement long. Dans ce contexte, et en nous appuyant sur les données d'expression de l'IL-7R, nous montrons que la co-inhibition des voies de signalisation issues du pre-TCR et de l'IL-7R est fortement synergique dans les LAL-T corticales IL-7R+, et que cette co-inhibition améliore significativement la survie, par rapport à l'inhibition isolée de chaque voie, dans une PDX de LAL-T corticale. Enfin, nous avons observé qu'une proportion significative de LAL-T exprimant un TCRgd présentaient étrangement un phénotype cortical, avec parfois même une expression du pre-TCR en surface. Une analyse intégrée (oncogénétique, immunogénétique, immunophénotypique et transcriptomique) d'une grande cohorte de LAL-T TCRgd (n=157) montre que celles-ci peuvent être divisées en 2 catégories distinctes : une caractérisée par la surexpression d'oncogènes à homéodomaine (HD+), un stade d'arrêt de maturation cortical et probablement dérivée de thymocytes ab, tandis que l'autre se caractérise par l'absence d'expression de ces oncogènes (HD-) et pourrait représenter la contrepartie leucémique des thymocytes gd. Collectivement, nos résultats montrent que des voies de signalisation supportant le développement physiologique peuvent constituer des cibles thérapeutiques intéressantes dans un contexte tumoral et apportent de nouveaux éléments sur l'oncogénèse des LAL-T corticales.