Syndrome de Shwachman-Diamond, Neutropénie, Stress du réticulum endoplasmique, Unfolded protein Response (UPR), TP53, Hématopoïèse clonale, Leucémie aiguë myéloïde, Ribosome profiling

Le syndrome de Shwachman-Diamond (SDS) est une maladie congénitale autosomique récessive rare. Les patients sont porteurs de mutations bialléliques, du gène SBDS (Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrome) dans la majorité des cas. Mais d'autres gènes, comme SRP54, peuvent être impliqués et conduire à des syndromes Shwachman-like (SDS-like). SBDS collabore avec la GTPase EFL1 afin de permettre l'éviction du facteur anti associatif eIF6 de la grosse SU 60S permettant d'achever sa maturation cytoplasmique terminale. Mais en cas de mutation de SBDS, eIF6 n'est pas relarguée de la SU 60S. Or, eIF6 est située sur la face de la SU 60S qui doit entrer en interaction avec la SU 40S. Sa rétention empêche donc l'interaction et la liaison entre les deux SU et la formation de ribosomes 80S. La fonction principale de eIF6 est de prévenir l'association des deux sous-unités ribosomiques au niveau nucléaire. Le SDS est donc considéré comme une ribosomopathie. Sur le plan clinico-biologique, les patients souffrent essentiellement, d'une insuffisance pancréatique exocrine responsable de diarrhées, d'atteintes osseuse, et sur le plan hématologique, le SDS est caractérisé par une neutropénie congénitale responsable d'infections graves à répétition, et une évolution fréquente en hémopathies myéloïdes malignes : leucémies aiguës myéloïdes et syndromes myélodysplasiques. En effet, plus de 36% des patients auront développé une hémopathie myéloïde avant l'âge de 30 ans. La spécificité de l'atteinte clinico-biologique est perçue comme une énigme dans le contexte de la ribosomopathie. En effet, si l'on considère que les ribosomes sont tous identiques, et que toutes les cellules de l'organisme, du fait de la mutation germinale, présentent le même déficit en ribosomes, alors tous les organes et tissus de l'organisme devraient être atteints. La physiopathologie de la neutropénie ne s'explique donc pas directement via la compréhension des conséquences sur la ribosomogenèse des mutations de SBDS. Mais l'explication réside probablement dans la mise en lumière des conséquences traductionnelles induites spécifiquement dans la lignée granuleuse par la ribosomopathie. L'étude et la compréhension des mécanismes responsables de la neutropénie dans les syndromes SDS-like, liés à des mutations de gènes non impliquées dans la biogenèse ribosomique, peuvent également nous orienter vers les voies à explorer. Ainsi, l'étude des conséquences fonctionnelles des mutations de SRP54 a révélé l'implication du stress du réticulum endoplasmique (RE) et de l'activation de la voie subséquente à ce stress, l'UPR (unfolded protein response), dans la physiopathologie de la neutropénie. Cette voie s'active en cas d'accumulation des protéines mal conformées dans la lumière du RE. Il est également intéressant de noter que son implication dans la physiopathologie des neutropénies de type ELANE, JAG1, G6PC3, qui n'entrent pas dans le cadre des SDS-like, a été démontrée. Ainsi, l'UPR semble être une voie fréquemment impliquée dans les processus physiopathologiques des neutropénies. Quant aux hémopathies myéloïdes malignes secondaires au SDS, de façon surprenante, elles présentent quasiment toutes des caryotypes complexes. Anomalies caryotypiques classiquement associées aux mutations de TP53. L'existence et la très haute fréquence (quasiment 100%) de ces mutations a été confirmé par séquençage des hémopathies en question. La très haute fréquence de ces mutations est très étonnante, compte tenu du fait qu'elles font partie des mutations récurrentes les moins fréquentes dans les LAM de novo, soit environ 10% des cas. Ces éléments amènent à se questionner premièrement sur les causes de l'activation de la voie TP53, et deuxièmement, sur le fait que son inactivation pourrait conférer un avantage sélectif aux cellules mutées dans le contexte du SDS. La perte de fonction de TP53 semble donc être un élément essentiel à la leucémogenèse chez les patients SDS.