Leucémie, Hématologie, LAM, Évolution, Clone

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des cancers issus de la transformation d'une cellule souche ou progéniteur hématopoïétique (CSPH) secondaire à l'accumulation d'altérations génétiques et épigénétiques. Comme de nombreux cancers, il existe dans les LAM une diversité intra-leucémique importante, qui peut être génétique, épigénétique et fonctionnelle. Cette hétérogénéité peut représenter un réservoir de résistance au traitement, qui rend dans certains cas la rechute inévitable. La diversité génétique est l'aspect de l'hétérogénéité intra-tumorale la plus étudiée en oncologie. Dans les LAM, le nombre de clones (richesse) et leur répartition (équitabilité) ont été rapportés associés au risque de rechute dans les LAM traitées par chimiothérapie intensive. Par ailleurs, certaines architectures clonales spécifiques ont également une valeur pronostique. Ainsi, dans les LAM avec réarrangements du core-binding factor (CBF), l'évolution parallèle de mutations dans les gènes des voies de signalisation (récepteurs à activité tyrosine kinase et effecteurs d'aval) est associée à un risque plus élevé de rechutes après traitement par chimiothérapie intensive. En utilisant les LAM avec mutation de NPM1 et réarrangements CBF comme maladies modèles, nous avons caractérisé les intéractions entre l'hétérogénéité génétique et fonctionnelle sur des prélèvements primaires de patients. Puis, en utilisant des approches de génomique et des expérimentations cellulaires sur cellules primaires de patients, et un modèle murin syngénique de LAM CBF, nous avons cherché à élucider les mécanismes biologiques sous-jacents à l'émergence d'une évolution parallèle des mutations de signalisation. En particulier, nous souhaitons démontrer le lien entre le caractère souche des LAM et la présence d'une architecture clonale branchée. Enfin, en utilisant deux larges cohortes de patients avec des LAM CBF annotées sur les plans génétique et fonctionnel, nous avons cherché à identifier les relations pronostiques causales entre le caractère souche, l'évolution parallèle et le risque de rechute après traitement par chimiothérapie intensive.