Cellules progénitrices hématopoïétiques, Cellules stromales, Moelle osseuse, Cellules humaines, Interaction, Indices de polarité, Division cellulaire asymétrique, Niches artificielles

La longévité des organismes multicellulaires repose sur le renouvellement continu des cellules tout au long de leur vie. Les cellules souches adultes jouent un rôle crucial en se différenciant en différentes cellules spécialisées, qui remplacent les cellules qui disparaissent. La niche, qui désigne le microenvironnement spécifique entourant les cellules souches, fournit des signaux qui régulent le maintien et la différenciation des cellules souches. L'un des principaux mécanismes de régulation est la division cellulaire asymétrique (DCA), qui donne naissance à deux cellules filles aux destins distincts. Dans la division cellulaire asymétrique, des signaux de polarité intrinsèques ou extrinsèques établissent une distribution asymétrique des composants de la cellule souche mère, conduisant à un héritage inégal par les cellules filles et déterminant des destins cellulaires différents. Ce mécanisme est fortement conservé dans diverses populations de cellules souches, y compris les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPH). Les CSPH sont des cellules multipotentes localisées dans la moelle osseuse et sont responsables de la génération des différentes lignées de cellules sanguines. Leur maintien et leur différenciation sont contrôlés par les cellules stromales de la moelle osseuse, qui forment les niches. Cependant, la capacité des cellules de la niche à polariser les CSPH en interphase et au cours de leur division reste inconnu. En raison de l'inaccessibilité des os pour l'imagerie et la migration rapide des CSPH en culture, il a été difficile d'étudier le rôle des cellules stromales dans la régulation de la DCA. Pour surmonter cet obstacle, un système de niche minimaliste ex vivo à long terme a été développé. Les CSPH humaines et les cellules stromales de la moelle osseuse ont été cultivées conjointement dans des micropuits de polyacrylamide, ce qui a permis une interaction continue entre les cellules. Les CSPH se polarisent vers le point de contact avec les ostéoblastes et les cellules endothéliales. Cette polarisation n'a pas été observée dans les cellules hématopoïétiques différenciées, ou au contact de fibroblastes de peau ce qui suggère que la polarisation est une réponse spécifique à l'interaction entre les CSPH et les cellules stromales de leur niche. Une protubérance cellulaire est responsable de l'interaction, le magnupode, qui présente un réseau d'actine dense enrichi de récepteurs et de molécules d'adhésion. Le centrosome se localise au cœur de cette structure avec l'appareil de Golgi et des protéines impliquées dans la communication cellule-cellule. Le couple ligand/récepteur CXCL12/CXCR4 s'est avéré à la fois nécessaire et suffisant pour induire la polarisation des CSPH. En interphase et en prophase, le centrosome se positionne vers la cellule stromale. En métaphase, les cellules stromales induisent une orientation perpendiculaire du fuseau mitotique, une caractéristique de la DCA. Pour étudier plus avant l'implication de cette polarité dans la DCA, les déterminants du destin et des marqueurs d'identité ont été suivis au cours du temps dans les microniches. On a ainsi observé que les deux marqueurs étaient hérités de manière asymétrique dans les cellules filles. Ces résultats montretn que les cellules stromales sont capables de polariser les CSPH humaines et d'induire leur division asymétrique. En conclusion, cette thèse est dédié à un développement technologique pour répondre à une question fondamentale ayant des implications thérapeutiques importantes. L'utilisation des micro-niches fournit des informations nouvelles sur la polarisation du groupe lysosome-Golgi-centrosome dans les CSPH. Ces travaux révèlent que la polarisation des CSPH induisent leur division asymétrique. Etant donné que ce phénomène a été caractérisé dans les HSPC humaines, d'autres recherches permettraient d'explorer l'impact du vieillissement ou de la leucémie sur ces mécanismes.