| Resumé |
Les cellules lymphocytaires innées (ILC) sont des effecteurs de l'immunité innée et jouent un rôle important dans la régulation de la réponse immunitaire. Les cellules NK (ILC1 cytotoxiques) sont connues pour leurs capacités anti-tumorales. La réponse des ILC auxiliaires (ILC1, ILC2 et ILC3) face à la tumeur est encore peu décrite chez l'Homme. Par leur résidence tissulaire, les ILC auxiliaires pourraient jouer un rôle important dans la réponse immunitaire face au cancer. Le développement des thérapies ciblées et des immunothérapies a révolutionné les traitements de nombreux cancers. Les traitements actuels sont « personnalisés », adaptés au profil mutationnel du patient et à la qualité du microenvironnement tumoral. Ces traitements entraînent des réponses rapides et efficaces dans la plupart des cas. Cependant, des mécanismes de résistances sont fréquents, entraînant la rechute de la maladie. Les mécanismes de résistance sont encore mal connus. Les approches actuelles combinent des thérapies ciblant les anomalies spécifiques de la tumeur et un contournement de l'immunosuppression pour restaurer une immunité anti-tumorale effective. Mon projet de thèse s'inscrit dans cette problématique à travers deux projets : un projet de recherche translationnelle pour analyser l'impact de la résistance aux thérapies ciblées sur l'immunogénicité NK et un projet plus exploratoire qui vise à définir le rôle des cellules lymphoïdes innées (ILC) ganglionnaire dans l'immunosurveillance tumorale. Le premier projet est centré sur l'étude des ILC cytotoxiques, les cellules NK, et leurs interactions avec les cellules tumorales de mélanome résistantes aux thérapies ciblées, dirigées contre les tyrosines kinases BRAF (Vemurafenib) et MEK (Cobimetinib). Nous avons montré que les cellules résistantes étaient plus sensibles à la lyse par les cellules NK due à des modifications de leur phénotype. L'induction de la résistance induit notamment une augmentation de l'expression des ligands de NKG2D, MICA et ULBP2, qui est impliqué dans l'activation des fonctions NK par les cellules de mélanome. Nous avons également observé une modification de la sensibilité à l'apoptose induite par les récepteurs à domaine de mort. Cette étude démontre donc l'utilité d'une immunothérapie basée sur les cellules NK en combinaison avec des inhibiteurs de BRAF et MEK. Nous nous sommes ensuite intéressés aux rôles des ILC dans l'immunosurveillance des métastases ganglionnaires du cancer du sein. Ce travail nous a permis d'identifier une population CD127+CD56+ « ILC3-like », identifiée comme précurseur ILC, diminuée dans les ganglions métastatiques par rapport à des ganglions sains, au profit des cellules NK. Bien que présentant un profil transcriptomique activé, nous observons une diminution de l'expression des NCRs à la surface des cellules NK dans les ganglions métastatiques, suggérant une diminution de ces récepteurs après contact avec les cellules tumorales. Pour les ILC3, nous observons une augmentation de la production de TNFα, qui dans un contexte de cancer du sein, pourrait participer à la progression tumorale. Cette étude montre l'importance des ILC3 et des cellules NK dans l'immunosurveillance tumorale dans le ganglion. D'un côté, les ILC3 semblent avoir des effets pro-tumoraux, il faudrait donc envisager de bloquer cette population, et d'un autre côté les cellules NK semblent altérées, il faudrait donc les réactiver. Les immunothérapies ciblant les ILC devraient donc être considérées dans les cas d'invasion ganglionnaire dans le cancer du sein. |