Axe de signalisation CXCL12/CXCR4, Cellules stromales/souches squelettiques, Cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques, Microenvironnement de la moelle osseuse

Chaque jour, le corps humain produit environ 500 milliards de cellules sanguines, qui sont toutes dérivées des Cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques (CSPHs), présentes dans la Moelle osseuse (MO). Ce processus, appelé « hématopoïèse », est maintenu par un réseau dense de cellules stromales de la MO, qui produisent des signaux et des facteurs de niche, indispensable à la survie et la différentiation des CSPHs. Parmi ces facteurs, la chimiokine CXCL12 et son récepteur CXCR4 jouent un rôle important dans l'interaction entre les CSPHs et les cellules stromales. Les cellules stromales/souches squelettiques (SSCs), un composant essentiel de la niche, sont des cellules multipotentes capables de se différencier en ostéoblastes, adipocytes, chondrocytes et tissu stromal soutenant l'hématopoïèse. Des mutations affectant le domaine intracellulaire carboxy-terminal de CXCR4, entraînant une désensibilisation altérée et un gain de fonction du récepteur, ont été rapportées dans un déficit immuno-hématologique rare appelé le syndrome WHIM (SW). Mes travaux de thèse ont porté sur le rôle de la désensibilisation de Cxcr4 dans l'identité moléculaire et le potentiel de différenciation des SSCs, ainsi que dans leur capacité de support envers les CSPHs, en utilisant un modèle murin portant une mutation gain de fonction de Cxcr4. La première partie de ma thèse s'est basée sur le rôle de la désensibilisation de Cxcr4 dans l'homéostasie osseuse, et la capacité de différenciation des SSCs. Nous avons montré que la désensibilisation défectueuse de Cxcr4 perturbe la microarchitecture osseuse et affecte la spécification ostéogénique des SSCs. Nous avons révélé que la signalisation excessive de Cxcr4 entraine un déséquilibre entre la formation et la résorption osseuse, conduisant à l'ostéopénie, une caractéristique de l'ostéoporose. Ainsi, la deuxième partie de ma thèse s'est concentrée sur l'étude de l'effet de la désensibilisation de Cxcr4 sur l'identité moléculaire des SSCs et leurs interactions avec les Progéniteurs hématopoïétiques multipotents biaisés-lymphoïdes (MPP4). Nos résultats révèlent des altérations transcriptionnelles, métaboliques et fonctionnelles au sein des SSCs mutantes, qui affectent leur interaction avec les MPP4, favorisant un biais myéloïde au détriment des cellules lymphoides. Dans l'ensemble, nos résultats montrent que la désensibilisation altérée de Cxcr4 a un impact intrinsèque sur les SSCs, influençant leurs capacités de soutien envers les MPP4.