GVL, Réaction du greffon contre la leucémie, Leucémie Aigüe Myéloïde, Lymphocytes T, Allogreffe de cellules hématopoïétiques, Analyses fonctionnelles, Modèles murins

Les Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM) représentent un groupe hétérogène d'hémopathies malignes qui affectent les cellules souches myéloïdes. Bien que le traitement chimiothérapeutiques conduise à une rémission complète des patients, la majorité d'entre eux va rechuter vers une LAM réfractaire à toute nouvelle tentative thérapeutique : le taux de survie globale des patients ne dépasse alors pas 35%. La prise en charge des LAMs est donc un réel défit de santé publique. En plus des approches chimiothérapeutiques, la greffe allogénique de moelle osseuse est un traitement curatif majeur pour certains patients. Cette greffe, provenant d'un donneur compatible, permet d'induire une réponse dite « du greffon contre la leucémie » (Graft Versus Leukemia, GVL) : les cellules immunitaires du donneur (lymphocytes T en particulier) vont reconnaitre et tenter d'éliminer les cellules leucémiques résiduelles du patient. Cependant, la greffe de moelle osseuse ne permet pas toujours de guérir un patient atteint de leucémie, et les mécanismes mis en jeu dans la réponse GVL sont peu caractérisés. Notre étude a ainsi pour but de trouver et caractériser par des approches de criblage à grande échelle les acteurs fonctionnels de la réponse anti-leucémique GVL dans un modèle murin leucémique. Nous avons tout d'abord mis au point un modèle murin de GVL dans les LAMs par injection de blastes leucémiques, suivie d'une injection de lymphocytes T CD8+ MataHari reconnaissant spécifiquement un antigène des blastes. Les souris ayant reçu cette double transplantation de blastes et de cellules MataHari survivent significativement plus longtemps que nos souris contrôles sans lymphocytes MataHari : nous avons ainsi validé la présence d'une réponse GVL dans notre modèle préclinique de LAM. De plus, une approche de séquençage ARN a permis d'identifier que les blastes résistants aux lymphocytes MataHari surexprimaient des gènes impliqués dans le métabolisme de l'hème et plus généralement dans la voie érythroïde. L'expression augmentée de ces gènes pourrait donc potentiellement conférer un avantage sélectif aux blastes, leur permettant de résister à l'action des lymphocytes MataHari. Au contraire, les voies de signalisation liées à la réponse immunitaire sont moins exprimées chez les blastes résistants, pouvant indiquer qu'ils utilisent un moyen détourné de résister aux lymphocytes par une expression augmentée de la voie érythroïde. La découverte de nouveaux acteurs fonctionnels de la réponse GVL pourrait ainsi permettre l'optimiser et de développer des approches immuno-modulatrices innovantes pour le traitement des patients atteints de LAM.