| Resumé |
Alors que de nombreuses données cliniques et expérimentales désignent les plaquettes comme essentielles à la dissémination métastatique et au risque thrombotique des patients cancéreux, leur participation et leur rôle au sein du microenvironnement des tumeurs solides restent sous-étudiés. Par ailleurs, l'influence des plaquettes sur la croissance des tumeur solides est controversée. En effet, diverses études ont rapporté des effets positifs, négatifs ou nuls des plaquettes sur la croissance et l'angiogenèse tumorales. Les raisons de ces différences relatives à l'impact des plaquettes sur la croissance des tumeurs solides selon les études restent inconnues. Notre hypothèse est que les plaquettes auraient un impact différentiel en fonction du type de tumeur solide considéré et du microenvironnement associé. Dans ce contexte, nos objectifs ont été 1) de déterminer si et comment les plaquettes participent au microenvironnement de deux modèles murins de tumeurs solides, un modèle de cancer du sein (cellules tumorales AT-3 dérivées de souris transgéniques MMTV-PyMT) et un modèle de mélanome (cellules tumorales B16F1), et 2) de déterminer l'influence des plaquettes sur la formation du microenvironnement tumoral de ces 2 types de tumeur, en particulier de ses compartiments inflammatoires et vasculaires. L'étude des interactions entre plaquettes et tumeurs solides par des techniques d'immunohistologie et de microscopie intravitale a montré qu'en plus d'être retrouvées systématiquement dans la vasculature tumorale, adhérentes fermement à la paroi endothéliale sous la forme d'agrégats ou isolées, les plaquettes sont également présentes dans le stroma tumoral extravasculaire des 2 types tumeurs étudiés. De façon intéressante, nous avons aussi noté une spécificité du stroma des tumeurs AT-3 avec une abondance de cellules apparentées à des plaquettes dont l'origine et le phénotype restent encore à préciser. Afin de déterminer l'impact des plaquettes sur la formation du microenvironnement tumoral, nous avons développé un modèle original de thrombopénie sévère et chronique (compte plaquettaire <10%) en combinant une approche génétique (souris déficientes pour le récepteur c-mpl ayant une thrombopénie constitutionnelle) à une approche pharmacologique par immunodéplétion des plaquettes résiduelles à l'aide d'un anticorps anti-plaquettes. A l'aide de ce modèle, nous avons pu montrer que l'absence de plaquettes conduisait à une augmentation des monocytes et des neutrophiles circulants au cours du développement tumoral et était associée à une élévation de l'infiltration intratumorale des leucocytes, notamment des cellules cytotoxiques identifiées par leur contenu en granzyme B, uniquement dans les tumeurs AT-3. A l'inverse, l'absence de plaquettes entraînait une diminution de l'infiltration des neutrophiles uniquement dans les tumeurs B16F1. Vis-à-vis du compartiment vasculaire, aucune modification de la densité vasculaire n'a été observée quel que soit le type de tumeur. En revanche, nous avons observé que la thrombocytopénie sévère et chronique était responsable d'une augmentation de la masse des tumeurs AT-3, associée à une dégénérescence endothéliale sévère et à une augmentation des fuites vasculaires conduisant à un oedème péritumoral. A l'inverse, l'absence de plaquettes n'affectait ni la masse ni l'intégrité endothéliale des vaisseaux sanguins des tumeurs B16F1 dont nous avons montré que les profils inflammatoires et vasculaires différaient fortement par rapport à ceux des tumeurs AT-3. L'ensemble de nos résultats indiquent que les plaquettes sont des composants intégraux du microenvironnement tumoral dont l'impact sur la croissance tumorale et la régulation des composants immunitaires et vasculaires du microenvironnement varie selon le type de tumeur. |