Leucémie aiguë myéloïde, PML, Corps nucléaires, Chimiothérapie, Senescence, SUMO, Mitochondrie

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont un groupe d'hémopathies malignes de mauvais pronostic. Cependant, dans un sous-groupe de LAM, les leucémies aiguës promyélocytaires (LAP), 98% des patients sont guéris grâce à l'utilisation de molécules ciblant spécifiquement l'oncogène PML-RARA. La LAP a permis de découvrir et étudier la protéine PML, capable de s'assembler sous forme de corps nucléaires (CN). Dans cette leucémie, les CN PML sont désorganisés à l'état basal. PML est un suppresseur de tumeur, sensible au stress oxydant, capable d'induire la mort cellulaire ou la senescence en particulier dans des conditions de stress. Les CN PML peuvent en effet recruter des protéines partenaires, comme p53, qui y subissent des modifications post-traductionnelles, dont la SUMOylation. Dans le cas de la LAP, la protéine PML, que le traitement réassemble en CN PML, est indispensable pour la réponse thérapeutique. Nous avons donc voulu étudier d'autres modèles de LAM afin de comprendre si PML pourrait plus généralement jouer un rôle dans la réponse thérapeutique. Dans un premier temps, nous avons étudié les LAM NPM1 muté, dans lesquelles les CN PML sont désorganisés à l'instar de la LAP. Dans ces leucémies, nous avons observé que la présence de l'oncogène et l'altération des corps PML semblent être à l'origine de dysfonctions mitochondriales. Nous avons étudié l'impact de l'actinomycine D, qui cible rapidement les mitochondries des cellules leucémiques. En réaction, celles-ci produisent des espèces réactives de l'oxygène (ROS), qui permettent alors le réassemblage des CN PML, sensibles au stress oxydant. Les CN PML reformés activent alors une réponse P53, de la sénescence et induisent la réponse thérapeutique. Dans un second temps, nous avons étudié les LAM à translocation MLL-ENL dans lesquelles les corps PML ne sont pas altérés. Nous avons utilisé des modèles murins sur des fonds génétiques WT, PML KO, ou des mutants de PML, puis traité avec les agents de chimiothérapie conventionnelle. La présence de PML dans les LAM permet une meilleure réponse thérapeutique en termes de survie et de quantité de cellules leucémiques dans la moelle osseuse. PML entraine très rapidement la perte globale de conjugués SUMO2, probablement en induisant leur dégradation RNF4-dépendante par le protéasome. PML permet le maintien de l'activation de la réponse P53, ainsi que de la sénescence et la différenciation des cellules leucémiques. Un mutant dont le recrutement de RNF4 et l'induction de la désumoylation globale sont altérés conduit à la résistance thérapeutique, impliquant la perte des protéines sumoylées dans la réponse. Ainsi, dans ces modèles in vivo, PML permet une réponse complète des LAM sous chimiothérapie, à travers sa capacité à contrôler l'homéostasie de SUMO2. Enfin, la perte de PML dans les cellules leucémiques entraine de sévères altérations du réseau mitochondrial, ainsi que la fonction des mitochondries, ce qui pourrait moduler la sensibilité au traitement de chimiothérapie. En conclusion, ces travaux ont permis de montrer que PML joue un rôle central dans la réponse aux thérapies dans deux modèles de LAM.