Cancer du sein, Métastases, Ostéoblastes, Microenvironnement tumoral, PTH, OPG, RANKL

Des études cliniques ont montré que les femmes ayant une masse osseuse élevée ont un risque accru de développer un cancer du sein agressif, mais le mécanisme biologique responsable de cet effet est inconnu chez l'Homme. À l'aide de souris génétiquement modifiées, notre laboratoire a précédemment démontré que l'augmentation de la formation osseuse induite par l'activation de la voie de signalisation HIF dans les cellules de la lignée ostéoblastique (OBCs), induit la croissance tumorale dans la glande mammaire ainsi que la formation de métastases de façon systémique. Ceci suggère que les patientes traitées par des agents anaboliques osseux tels que l'hormone parathyroïdienne (PTH), pourraient être à risque de développer un cancer du sein. Nos données montrent que la croissance et la dissémination systémique des tumeurs mammaires sont augmentées chez les souris traitées par la PTH. L'activation de la signalisation PTH dans les OBCs chez des souris surexprimant PTH1R dans ces cellules (souris Col1-PTH1Rca) conduit au même effet tumorigénique systémique. In vitro, nous avons montré que la prolifération et la migration des cellules tumorales sont augmentées quand elles sont cultivées avec des OBCs provenant de souris Col1-PTH1Rca. Puisque dans nos expériences les deux types cellulaires ne sont pas en contact direct, ceci signifie que l'effet observé sur la migration et la prolifération des cellules tumorales est médié par des facteurs secrétés par les OBCs Nous avons donc décidé d'étudier des facteurs secrétés par les OBCs et circulant dans le sang qui pourraient être responsable de cet effet. Nous avons identifié OPG et RANKL, deux molécules sécrétées par les OBC dont la production augmente après activation de la signalisation PTH et responsables de la prolifération et la migration des cellules tumorales in vitro. Afin d'étudier le rôle de RANKL secrété par les OBCs dans la progression tumorale in vivo, nous avons invalidé RankL dans les OBCs chez la souris (souris RankL cKO). Compte-tenu des effets pro-tumorigéniques de RANKL, nous nous attendions à une diminution de la croissance tumorale et des métastases chez les souris RankL cKO. Or, nos résultats ont montré que l'absence de RANKL d'origine osseuse favorise la progression du cancer du sein. Nous avons observé une diminution dans l'infiltrat immunitaire de lymphocytes B et T dans les tumeurs mammaires issues de souris RankL cKO. De plus, l'invalidation de RankL dans les OBCs a considérablement modifié la composition immunitaire dans la moelle osseuse et la rate. Nos résultats préliminaires montrent que les souris RankL cKO présentent un défaut dans la lignée des lymphocytes B. RANKL produit par les OBCs aurait donc un effet direct pro-tumorigénique stimulant la prolifération et la migration des cellules tumorales, et un effet indirect anti-tumorigénique médié par le système immunitaire. L'ensemble de nos travaux démontre un rôle important des OBCs dans le contrôle systémique de la progression du cancer du sein. Celui-ci implique différents mécanismes : un mécanisme direct dépendant des facteurs secrétés par les OBCs et un mécanisme indirect lié à l'action des OBCs sur le système immunitaire. L'identification de facteurs secrétés par les os et ayant un effet tumorigénique pourrait conduire au développement de nouveaux outils pronostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. De plus, nous mettons en évidence un nouveau rôle de RANKL d'origine osseuse dans le contrôle de la différenciation des cellules immunitaires.