IRA

L'insuffisance rénale aiguë est une pathologie fréquente qui est associée à une augmentation de la mortalité et morbidité à court et long terme. L'atteinte cardiaque secondaire à une agression rénale aiguë est désignée par le terme de syndrome cardio-rénale de type 3. Au-delà de l'altération de la fonction glomérulaire rénale qui définit l'IRA, et qui induit l'accumulation de toxines urémiques, les modèles animaux ont suggéré que le rôle de l'agression et du dommage tissulaire rénal est primordial dans l'activation des mécanismes induisant le dommage cardiovasculaire. Les mécanismes impliqués dans les conséquences cardiovasculaires de l'IRA sont cependant encore très imparfaitement identifiés. L'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone qui est au centre de la physiopathologie de nombreuses maladies rénales et cardiovasculaires, pourrait jouer un rôle critique. Sur la base des travaux antérieurs de notre équipe, les objectifs de ce travail de thèse étaient de répondre à 2 questions : 1) Une ARA sans altération de fonction est-elle associée à un mauvais pronostic chez les patients de réanimation ? Afin de confirmer cette hypothèse chez l'homme nous avons exploré l'association entre la survenue d'une ARA sans altération de la fonction rénale (appelée sub-IRA) et le pronostic. Dans une cohorte de brûlés graves et dans deux cohortes de patients de réanimation polyvalente, nous avons mis en évidence qu'une sub-IRA était associée à un pronostic péjoratif à court terme. Ces résultats suggèrent fortement que l'ARA via le dommage tissulaire induit est critique dans l'activation des dommages cardiovasculaires plus que ne l'est la perte de la fonction rénale. 2) le SRAA est-il directement impliqué dans les dommages cardiovasculaires induit par l'IRA ? Dans une seconde partie expérimentale, nous avons étudié le lien entre IRA, dysfonction cardiaque et activation du SRAA. Nous avons particulièrement étudié l'interaction entre l'activation du SRAA et la Galectine-3 dans un modèle murin de SCR-3, sur la base de travaux de notre équipe qui ont mis en évidence le rôle de la Gal-3 dans la survenue de fibrose et de dysfonction cardiaque après IRA. Dans un modèle d'ischémie/reperfusion rénale associée à une néphrectomie du rein controlatéral, nous avons montré que l'IRR induisait une dysfonction rénale persistante à J28 associée à une élévation de la concentration d'angiotensine 2 et de Gal-3 plasmatiques et ceux jusqu'à J28. Concernant l'atteinte cardiaque, on observait une augmentation précoce des biomarqueurs d'agression cardiaque (Brain natriuretic peptide acide ribonucleique messager) persistante à J28 et d'inflammation (interleukine 1 [IL-1], cluster de différentiation 68 et Gal-3 ARNm). A J28, l'IRR induisait une inflammation et de la fibrose cardiaque (Rouge Sirius) et on observait une dysfonction contractile ventriculaire gauche (fraction de raccourcissement ventriculaire gauche diminuant de -5 à -10%). Pour déterminer le lien entre le SRAA et Gal-3 dans ce modèle, nous avons traité des souris sauvages avec un antagoniste du récepteur de type 1 de l'Ang-2 (Valsartan) ou l'association valsartan et inhibiteur de la neprilysine (salcubitril) en post IRR immédiat et ceux jusqu'à J28. L'inhibition pharmacologique d'AT-1 ou d'AT-1+NEP prévenait en partie l'augmentation plasmatique de l'Ang-2 et de Gal-3 ainsi que l'apparition de la fibrose et de la dysfonction cardiaque à J28 post-IRR. L'ensemble de ces résultats met en évidence que l'administration de Valsartan ou de Valsartan + Salcubitril après IRA prévient l'augmentation plasmatique et cardiaque de Gal-3 ainsi que la fibrose et la dysfonction cardiaque à J28.