| Resumé |
Les accidents ischémiques cérébraux (AIC) sont un enjeu majeur de santé public du fait de leur morbi-mortalité élevée et de leur incidence en augmentation en rapport avec le vieillissement de la population. Les AIC secondaires à une occlusion proximale sont les AIC partageant le pronostic fonctionnel le plus sévère. Une meilleure compréhension des phénomènes physiopathologiques qui leurs sont associés est essentielle au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques afin d'améliorer le pronostic de ces patients. Alors que l'objectif principal du traitement des occlusions proximales est d'obtenir une recanalisation la plus rapide possible, de plus en plus d'arguments suggèrent qu'une stratégie combinée ciblant les phénomènes thromboinflammatoires pourrait améliorer le pronostic des patients. En se basant sur une approche translationnelle, les objectifs de cette thèse sont d'apporter de nouvelles connaissances sur les phénomènes thromboinflammatoires à la phase aiguë de l'ischémie cérébrale. Deux axes faisant intervenir les mêmes acteurs de la thromboinflammation sont développés. 1. Une étude des thrombus intracrâniens responsables des occlusion proximales. 2. Une étude de la dysfonction microvasculaire pendant l'ischémie et la reperfusion du tissu cérébral. Dans le premier chapitre, nous mettons en évidence qu'indépendamment de la cause de l'AIC, les thrombus intracrâniens possèdent une structure commune : une coque dense et compacte enrobant un coeur hétérogène. Une conséquence biologique et clinique essentielle de cette découverte découle de la résistance de la coque à la thrombolyse intraveineuse par le tPA. Cibler d'autres composants de la coque que la fibrine permettrait de la fragiliser et ainsi d'augmenter l'efficacité du tPA. Dans le deuxième chapitre, à l'aide d'une technique innovante de quantification des globules rouges, des plaquettes et des leucocytes, nous avons mis en évidence que les thrombus cardioemboliques sont plus riches en ADN et pauvres en plaquettes que les thrombus non cardioemboliques. D'un point de vue physiopathologique, la richesse en ADN des thrombus cardioemboliques suggère un rôle prédominant des leucocytes dans leur formation. Nos résultats offrent une base de travail pour le développement de nouvelles stratégies et de nouveaux outils pour le diagnostic étiologiques et l'amélioration de la prévention secondaire des AIC cryptogéniques. Dans le troisième chapitre, nous démontrons, avec la même approche quantitative, que l'artefact IRM appelé two-layer small vessel sign est corrélé au poids des thrombus ainsi qu'à leur contenu en globules rouges. Ces données offrent la possibilité de guider la prise de décision thérapeutique avant l'administration de tPA et la réalisation d'un geste endovasculaire pour améliorer les chances de recanalisation et diminuer le risque d'embolisation distale. Dans le quatrième chapitre, nous exposons que les niveaux plasmatiques de plusieurs marqueurs d'activation neutrophilaire continuent d'évoluer après et malgré la recanalisation par geste endovasculaire. En particulier, il existe une augmentation rapide et transitoire des niveaux de MPO une heure après le geste endovasculaire contrastant avec une décroissance progressive des niveaux de MMP-9. Dans le cinquième et dernier chapitre, nous montrons que l'administration de DNAse, dans un modèle d'occlusion transitoire de l'artère cérébrale moyenne chez le rat, est associée à une réduction du volume ischémique par l'intermédiaire d'une diminution de la thrombose microvasculaire ainsi que des lésions de la barrière hématoencéphalique. Ces données s'ajoutent aux précédentes en faveur d'un bénéfice clinique d'une stratégie thérapeutique ciblant précocement les NETs en association du traitement endovasculaire à la phase aiguë des AIC. |