Modèle murin

Les leucémies aiguës érythroïdes (LAM-M6) représentent un sous-groupe agressif des leucémies aiguës myéloïdes (LAM), affectant la lignée myéloïde et érythroïde. L'objectif de ce travail était de caractériser le profil génétique et transcriptionnel des LAM-M6. Les analyses de séquenc¿age de patients atteints de LAM-M6 m'ont permis d'identifier des altérations génétiques et transcriptionnelles récurrentes. Parmi celles-ci, j'ai identifié des altérations de facteurs impliqués dans l'activité des complexes GATA1 (incluant des surexpressions de SKI, ERG, SPI1 et ETO2) dans plus de 25% des patients. La modélisation de ces altérations en modèle murin m'a permis de démontrer le potentiel oncogénique de ces facteurs, permettant le développement de leucémies myéloïdes et/ou érythroïdes en fonction du progéniteur ciblé. ETO2 est un membre de la famille ETO, fréquemment mutée dans les LAM. La seconde partie de ce travail de thèse était la caractérisation du rôle d'ETO2 dans les LAM-M6. Pour cela, j'ai d'une part montré qu'ETO2 est un facteur essentiel au maintien et à la survie des LAM-M6 humaines. Dans un second temps, j'ai identifié les sites de fixation à la chromatine ainsi que les gènes cibles directs d'ETO2 dans des modèles de xénogreffes dérivés de patients LAM-M6 et de lignées cellulaires inactivées pour ETO2 en utilisant le système CRSPR/Cas9. Ensemble, ces analyses m'ont permis de montrer qu'ETO2 régule un programme oncogénique dont certains membres peuvent être ciblés pharmacologiquement. Ces travaux apportent de nouvelles bases moléculaires concernant le développement des LAM- M6 humaines mais également de nouvelles perspectives de traitement.