| Resumé |
L'ostéoporose est une maladie systémique caractérisée par une densité minérale osseuse (DMO) basse et une détérioration de la microarchitecture osseuse, entraînant une augmentation de la fragilité osseuse et un risque accru de fracture. Elle résulte d'un déséquilibre entre formation et résorption osseuse et touche principalement les femmes ménopausées. Toutefois, l'adulte jeune peut également être concerné, dans un contexte de susceptibilité génétique le plus souvent. Des mutations de Lrp5, co-récepteur dans la voie Wnt, sont ainsi impliquées dans des pathologies affectant la masse osseuse. En particulier, le variant rare p.Val667Met de Lrp5 a été associé à une DMO basse et une augmentation des fractures chez les patients jeunes. Des mutations de Lrp5 sont également impliquées dans une pathologie oculaire caractérisée par des anomalies de la vascularisation rétinienne : la vitréorétinopathie exsudative familiale. L'objectif de ce travail était d'évaluer le phénotype osseux et oculaire de nos patients jeunes ostéoporotiques porteurs de ce variant ainsi que de caractériser son impact à partir d'un modèle murin, afin de d'évaluer sa responsabilité dans l'ostéoporose idiopathique et de déterminer si les patients porteurs sont à risque d'anomalie oculaire. Nous avons montré chez nos patients que la baisse de DMO prédominait sur le rachis lombaire, que la première fracture était en moyenne vers l'âge de 35 ans et que les fractures pouvaient être axiales ou périphériques. Nous avons démontré que la présence à l'état homozygote de notre variant d'intérêt chez la souris (souris Lrp5-Val667Met) est associée à une diminution de la DMO vertébrale et fémorale, sans modification de la microarchitecture osseuse mais avec un effet sur la qualité de la matrice osseuse. Ex vivo, nous avons montré une diminution de la prolifération et de la différentiation ostéoblastiques, ainsi que de la minéralisation. Il est probable que cela se traduise par une altération des propriétés mécaniques de l'os, avec notamment une diminution de la rigidité et du module d'élasticité, mais les différences observées n'étaient pas significatives. Nous avons également pu vérifier chez nos souris Lrp5-Val667Met la réponse à un traitement ostéoformateur ciblant la voie Wnt, les anticorps anti-sclérostine. Concernant l'effet sur la vascularisation rétinienne, il existait davantage de modifications morphologiques vasculaires, notamment périphériques, chez les souris Lrp5-Val667Met, à type principalement d'atrophie et de spirales. Nous n'avons pas observé d'anomalie chez nos patients mais des explorations sur un effectif plus important de patients seraient nécessaires avant de conclure à l'absence d'impact de ce variant sur le phénotype oculaire humain. Ce travail permet d'affirmer que le variant rare p.Val667Met de Lrp5 est responsable, au moins en partie, de la fragilité osseuse observée chez les patients porteurs, par le biais d'un effet sur la DMO et la qualité de la matrice osseuse. Il ne semble pas être responsable chez l'humain de modification de la vascularisation rétinienne mais ce risque ne peut à ce stade être éliminé. Il montre également l'importance de la caractérisation multi-organe dans les pathologies associées à une mutation génétique, et l'intérêt des modèles expérimentaux pour cela. |