Syndrome de lyse tumorale, Insuffisance rénale aiguë, Histones, TLR, Lymphocytes T régulateurs, Immunogénicité, Cellules endothéliales

Le syndrome de lyse tumorale se présente comme une série d'anomalies biologiques pouvant conduire à une insuffisance rénale aiguë (IRA) et a des conséquences à long terme sur la survie et l'efficacité des traitements anti-cancéreux. Il est la conséquence de la destruction massive des cellules tumorales conduisant au relargage dans la circulation sanguine de composés intracellulaires. Les mécanismes de l'IRA au cours du SLT sont mal connus à ce jour. La première partie de ce travail a consisté à étudier les mécanismes de l'insuffisance rénale aiguë au cours du SLT. Pour ce faire, nous avons analysé les données biologiques dans deux cohortes de patients en SLT et développé un modèle in vivo de SLT après induction d'une leucémie aiguë myéloïde chez la souris. Ce modèle nous a permis d'analyser les changements ultra structuraux dans le rein au cours du SLT, et d'étudier la perméabilité endothéliale par microscopie intra vitale. Nous avons ainsi constaté que les patients de SLT présentent des quantités significatives de cytokines pro-inflammatoires, ainsi que des histones circulantes. In vivo, nous avons observé une dysfonction endothéliale rénale induite en partie par les histones relarguées massivement au cours du SLT, via l'activation des récepteurs Toll-Like 4 (TLR4). L'utilisation de l'héparine, molécule inhibitrice des histones, améliore la dysfonction endothéliale rénale au cours du SLT. La deuxième partie de ce travail a permis de préciser les effets toxiques des histones à l'échelle cellulaire. Pour cela, nous avons d'abord étudié le phénotype et la fonctionnalité des cellules endothéliales in vitro (lignée HMEC, et cellules primaires HRGEC) par cytométrie en flux et ELISA. Nous avons ensuite analysé l'effet de la pré-stimulation des cellules endothéliales par les histones sur leurs interactions avec les cellules de l'immunité adaptative, en particulier la différentiation des lymphocytes T, en coculture. Nous avons ainsi observé que les histones activent les cellules endothéliales in vitro, et induisent l'augmentation de l'expression de l'InterCellular Adhesion Molecule (ICAM)-1 et Programmed Death Ligand (PDL)-1 et sécrètent de l'InterLeukin(IL)-6. Ces cellules endothéliales activée par les histones induisent l'expansion d'une population suppressive de T régulateurs (Treg) FoxP3+, qui expriment l'Human Leucocyte Antigen(HLA)-DR et le Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4 (CTLA4). L'inhibition du TLR4 réduit significativement l'activation des cellules endothéliales et l'expansion de cette population de Treg. De plus, le blocage de l'IL-6 et de l'ICAM1 dans les cocultures réduit significativement l'expansion de cette population, suggérant l'implication de ces deux molécules. Ainsi, par leur toxicité, les histones pourraient représenter une cible thérapeutique dans la prise en charge des patients en SLT présentant une IRA. De plus, leurs effets sur l'immunogénicité de la cellule endothéliale pourraient représenter une nouvelle piste dans l'amélioration de l'efficacité des traitements anti-cancéreux chez ces patients.