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Evaluation d'une nouvelle stratégie de CD147 dans le mélanome : vers une nouvelle stratégie thérapeutique ciblée

Evaluation of a novel CD147 inhibition strategy in melanoma : a new targeted therapeutic strategy

par Alexandra LANDRAS sous la direction de Samia MOURAH
Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Oncogenèse
ED 561 Hématologie, oncogenèse et biothérapies

Soutenue le lundi 14 décembre 2020 à Université Paris Cité

Sujets

Antigènes CD147
Immunothérapie
Mélanome
Mitogen-Activated Protein Kinase Phosphatases
Récepteur-2 au facteur croissance endothéliale vasculaire

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Mots clés	MAPK
Resumé	Le mélanome est une tumeur maligne du système pigmentaire de la peau et son incidence est en constante augmentation dans le monde. Malgré le progrès thérapeutique et le développement des thérapies ciblées (mélanomes mutés BRAF) et de l'immunothérapie, son pronostic reste mauvais notamment pour les formes mutées NRAS et celles résistantes à ces traitements. L'apparition de cette résistance est l'un des problèmes majeurs dans le traitement des patients atteints de mélanome, et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques est nécessaire pour les contrer. CD147 est une glycoprotéine transmembranaire surexprimée dans de nombreux types de cancers, dont le mélanome, et sa surexpression est associée au mauvais pronostic. CD147 joue un rôle dans l'invasion, dans l'angiogenèse et dans le métabolisme cellulaire. Notre équipe a récemment mis en évidence un nouveau rôle de CD147, celui d'être un corécepteur du principal récepteur de l'angiogenèse, le VEGFR-2. L'objectif de ce travail est, l'évaluation du potentiel de l'inhibition de l'interaction CD147/VEGFR-2, comme piste thérapeutique dans le traitement des mélanomes. Cette étude a permis le design d'un peptide (CD147i) potentiellement inhibiteur de cette interaction et l'évaluation de ses effets antitumoraux. Nous avons pu montrer que CD147i entrainait dans les cellules de mélanomes mutées NRAS, une diminution des propriétés malignes in vitro et de la croissance tumorale in vivo via un mécanisme impliquant la voie de signalisation STAT3. De plus, dans des modèles de xénogreffes dérivées de mélanomes de patients, mutées NRAS, et résistants au MEK inhibiteur (MEKi), l'association CD147i/MEKi permet de les sensibiliser, entrainant une diminution de la prolifération cellulaire, ex vivo ainsi qu'une régression de la croissance tumorale, in vivo.Ces résultats permettent de valider l'intérêt du ciblage de l'interaction CD147/VEGFR-2 dans le mélanome, et apportent la preuve du concept de l'efficacité de CD147i dans le traitement des mélanomes mutés NRAS, en particulier, ceux résistants aux MEKi.

Mots clés

MAPK

Resumé

Le mélanome est une tumeur maligne du système pigmentaire de la peau et son incidence est en constante augmentation dans le monde. Malgré le progrès thérapeutique et le développement des thérapies ciblées (mélanomes mutés BRAF) et de l'immunothérapie, son pronostic reste mauvais notamment pour les formes mutées NRAS et celles résistantes à ces traitements. L'apparition de cette résistance est l'un des problèmes majeurs dans le traitement des patients atteints de mélanome, et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques est nécessaire pour les contrer. CD147 est une glycoprotéine transmembranaire surexprimée dans de nombreux types de cancers, dont le mélanome, et sa surexpression est associée au mauvais pronostic. CD147 joue un rôle dans l'invasion, dans l'angiogenèse et dans le métabolisme cellulaire. Notre équipe a récemment mis en évidence un nouveau rôle de CD147, celui d'être un corécepteur du principal récepteur de l'angiogenèse, le VEGFR-2. L'objectif de ce travail est, l'évaluation du potentiel de l'inhibition de l'interaction CD147/VEGFR-2, comme piste thérapeutique dans le traitement des mélanomes. Cette étude a permis le design d'un peptide (CD147i) potentiellement inhibiteur de cette interaction et l'évaluation de ses effets antitumoraux. Nous avons pu montrer que CD147i entrainait dans les cellules de mélanomes mutées NRAS, une diminution des propriétés malignes in vitro et de la croissance tumorale in vivo via un mécanisme impliquant la voie de signalisation STAT3. De plus, dans des modèles de xénogreffes dérivées de mélanomes de patients, mutées NRAS, et résistants au MEK inhibiteur (MEKi), l'association CD147i/MEKi permet de les sensibiliser, entrainant une diminution de la prolifération cellulaire, ex vivo ainsi qu'une régression de la croissance tumorale, in vivo.Ces résultats permettent de valider l'intérêt du ciblage de l'interaction CD147/VEGFR-2 dans le mélanome, et apportent la preuve du concept de l'efficacité de CD147i dans le traitement des mélanomes mutés NRAS, en particulier, ceux résistants aux MEKi.