| Resumé |
Les métastases péritonéales (MP) sont particulières tant par leur nombre que par leur dispersion à l'ensemble de la cavité péritonéale. Elles surviennent à un stade avancé des cancers digestifs et ovariens, et le pronostic des patients est limité malgré une cytoréduction complète. La thérapie photodynamique (PDT), du fait de la faible sélectivité tumorale des photosensibilisateurs (PS), a vu son développement freiné dans le traitement des MP. La nanovectorisation, notamment liposomale, a récemment démontré l'optimisation de la biodistribution intra tumorale des médicaments. L'intégration de la méta-tétra(hydroxyphényl)chlorine (mTHPC), l'un des PS les plus utilisés en clinique, au sein des vésicules extracellulaires issues de cellules souches mésenchymateuses (EVs), a permis in vitro et dans un modèle murin de xénogreffe sous cutanée, l'amélioration de l'efficacité de la PDT. L'objectif de ce travail était d'évaluer la nanovectorisation vésiculaire de la mTHPC (EVs-mTHPC) dans un modèle murin de MP d'origine colique, et de la comparer à la vectorisation liposomale (Foslip®). La reproductibilité était analysée dans un modèle ovarien de MP. Les EVs ciblaient les MP, avec une concentration intra tumorale de mTHPC 24h après injection intra péritonéale de EVs-mTHPC, 3 et 8 fois supérieure par rapport à la formulation libre et vectorisée par des liposomes respectivement (p<0.01). Le ratio moyen de mTHPC dans les tumeurs/tissus non tumoraux était de 44 pour la formulation vésiculaire vs 1.5 et 5.5 pour les formulations libres, et liposomales respectivement. En moyenne le ciblage tumoral par les EVs était 8 fois plus important. La vectorisation vésiculaire potentialisait la cytotoxicité tumorale de la PDT (55 % des nodules tumoraux nécrotiques versus 18 % pour Foslip, p < 0,0001) sans affecter les tissus sains, et modulait le microenvironnement tumoral. Elle favorisait une réponse immunitaire antitumorale, principalement pro-inflammatoire M1-like CD80+ et lymphocytaire T CD8+, dans les modèles immunocompétents de MP. De plus, la PDT vectorisée par les EVs réduisait significativement la prolifération intratumorale et prolongeait la survie des souris (KI67 : 9% vs 48, 26 et 18%, p<0.0001; et médiane survie : 28, vs 22,16 et 26 jours pour la PDT vectorisée par les EVs, vs les contrôles, la PDT non vectorisée et la PDT vectorisée par les liposomes, respectivement, p<0.0001). La sélectivité tumorale des EVs était confirmée dans un modèle ovarien de MP. Notamment dans l'ascite, on observait des clusters de cellules tumorales avec colocalisation du signal de fluorescence de la mTHPC. L'ensemble de ces résultats présente les EVs comme un nanovecteur biologique efficace de la mTHPC, supérieur aux liposomes, permettant une PDT sélective et efficace dans un modèle murin de MP. |