Transplantation, Immunologie, Immunité adaptative, Immunité innée, Lymphocytes natural killer, Rejet, Allo-immunité, Allo-Anticorps, Fc gamma récepteurs, Cytokines

L'allo-réactivité reste une cause majeure de dysfonctionnement et de perte de greffon en transplantation rénale. De multiples acteurs cellulaires et moléculaires de l'immunité innée et adaptative sont impliqués dans la reconnaissance allogénique et les mécanismes effecteurs pouvant conduire au rejet médié par anticorps (ABMR) spécifiques du donneur (DSA). Mieux comprendre ces mécanismes pourrait aider à développer des stratégies préventives ou thérapeutiques personnalisées afin d'améliorer la survie des greffons. Le rôle des cellules natural killer (NK) au cours de l'ABMR est de plus en plus reconnu en transplantation rénale, mais à ce jour, il n'existe pas de caractérisation fine phénotypique des cellules NK circulantes dans ce contexte. Les cellules NK CD56dimCD16bright sont prédominantes au niveau sanguin et elles expriment des niveaux élevés de CD16a/FcgRIIIa qui peuvent se lier aux DSA anti-HLA sur l'endothélium. L'expansion d'une sous-population de cellules NK CD56dimCD16bright circulants a été détectée chez les patients DSA+ ABMR, par rapport aux patients avec DSA mais sans rejet, au rejet médié par les lymphocytes T ou aux patients sans DSA. Cette population cellulaire présentait une réactivité accrue à l'IL-21 et un profil cytotoxique Th1 avec une surexpression des récepteurs activateurs CD160 et NKG2D. L'IL-21 plasmatique était augmentée au cours de l'ABMR. L'IL-21 est une cytokine sécrétée pendant l'ABMR par les cellules T folliculaires helper (TFH) circulantes activées, qui stimule la sécrétion lymphocytaire B de DSA. La fréquence des cellules NK CD160+IL-21R+ CD56dimCD16bright corrélait avec le niveau d'IL-21 plasmatique et avec la fréquence des cellules TFH circulantes Ki-67+ICOS+ sécrétant l'IL-21. Ce profil de cellules NK a été confirmé au niveau transcriptomique au cours de l'ABMR. Des modifications épigénétiques ont été observées avec une accessibilité de la chromatine accrue dans la région promotrice du gène IL21R. Les cellules NK CD160+IL-21R+ CD56dimCD16bright présentaient une fonctionnalité pro-inflammatoire amplifiée avec la sécrétion d'IFN-g et de TNF-a. Elles infiltraient le greffon rénal au cours de l'ABMR et corrélaient à une inflammation microvasculaire plus sévère, confirmant leur impact clinique. Ainsi, l'IL-21 s'est avérée être un facteur important participant au phénotype altéré des cellules NK CD56dimCD16bright et à leur fonctionnalité augmentée notamment en termes de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) au cours de l'ABMR. L'ADCC médiée par les cellules NK peut en outre être modulée par des polymorphismes des gènes FCGR. Le polymorphisme FCGR2C Q13/STP13 (rs759550223) dicte l'expression de FcgRIIc à la surface des cellules NK. L'allèle FCGR2C Q13 s'est avéré être un facteur de risque d'inflammation microvasculaire, tout comme l'allèle de haute affinité pour les IgG FCGR3A V176 (rs396991). Les cellules NK FcgRIIc Q13+ étaient plus réactives en contexte d'ADCC que les cellules NK sans cet allèle. Le niveau d'ADCC prédominait pour les cellules NK Q13+ V176+. Cliniquement, l'allèle FCGR2C Q13 était enrichi au cours de l'ABMR et s'associait à la gravité de l'inflammation microvasculaire. Dans les biopsies avec ABMR, les transcrits de FCGR2C étaient majorés et s'associaient à une signature transcriptomique d'ADCC. L'allèle Q13, l'allèle V176 ou leur combinaison conféraient un risque accru de perte de greffon à long terme. Ainsi, ce travail apporte une nouvelle compréhension de facteurs influençant l'ADCC des cellules NK au cours de l'ABMR, un mécanisme majeur lésionnel du greffon.