PrEP, VIH, Antirétroviraux, Prévention, Tissu rectal, PBMC, Ténofovir, Emtricitabine

La prophylaxie pré-exposition (PrEP) par ténofovir/emtricitabine (TDF/FTC) oral est un moyen efficace de prévention de l'acquisition du VIH-1, en particulier chez les hommes ayant des rapports avec les hommes (HSH). Il existe deux schémas prophylactiques principaux recommandés de prise du TDF/FTC « à la demande » et « quotidien ». Des questions demeurent sur les mécanismes et le délai d'action du TDF/FTC oral utilisé en PrEP. Les objectifs de ce travail sont 1) de valider un modèle ex vivo d'étude de l'efficacité de la PrEP dans le tissu rectal et les PBMC ; 2) de comparer la protection conférée par le TDF/FTC par voie orale à 2 heures après une double dose et après 7 jours d'une prise quotidienne de dose simple ; 3) de mesurer les concentrations, en prodrogues et en formes phosphorylées, du TDF et FTC dans le compartiment sanguin et rectal ; enfin 4) d'analyser les déterminants pharmacologiques de la protection de l'infection des biopsies rectales ex vivo. Les participants ont été inclus au sein de l'étude PREVENIR ANRS. Un modèle d'infection ex vivo a été développé sur du tissu rectal et des PBMC prélevés avant (visite V1) et après la prise de PrEP (visite V2), soit deux heures après la prise d'une double dose de TDF/FTC, soit après sept jours d'une prise quotidienne d'une simple dose de TDF/FTC. Les résultats de l'infectabilité sont exprimés en différence de taux de p24 cumulatif sur 14 jours de culture après (V2) ' avant (V1) la PrEP. Des dosages pharmacologiques des prodrogues et des formes actives du TDF et FTC ont été réalisés dans le plasma, les PBMC, les biopsies rectales et les sécrétions rectales. Une analyse de corrélation entre les valeurs d'infectabilité du tissu rectal et les dosages pharmacologiques a été réalisée. Nous avons inclus 12 hommes dans le groupe 2 heures ' double dose et 11 dans le groupe 7 jours ' simple dose. La différence d'infectabilité V2-V1 du tissu rectal exprimée en p24 cumulative est -144pg/ml/mg (IQR[-259;-108]) dans le groupe 2 heures ' double dose (p=0,0005) et -179pg/ml/mg (IQR[-253;-86]) dans le groupe 7 jours - simple dose (p=0,001), sans différence statistique entre les deux groupes de traitement (p=0,93). Les dosages pharmacologiques montrent l'absence de TFV-DP dans le tissu rectal à 2 heures après une double dose mais des taux de FTC-TP comparables à ceux obtenus après 7 jours de prise quotidienne, 2,8 (IQR[2,1 ; 3,3]) et 5,8 (IQR[2,3 ; 6,3]) ng/g, respectivement (p=0,47). L'analyse de corrélation pour l'ensemble des participants entre les dosages pharmacologiques et la baisse du taux de p24 dans le tissu rectal montre un effet dose-réponse pour le TFV-DP dans les PBMC et le tissu rectal et pour le FTC-TP dans les PBMC. Deux heures après une double dose, il existe également une corrélation élevée pour le FTC-TP rectal (p=0,0001). En conclusion, nous avons validé un modèle d'infectabilité ex vivo du tissu rectal pour l'étude de la PrEP orale par TDF/FTC dans lequel nous observons une efficacité similaire 2 heures après la prise d'une double dose ou 7 jours après la prise quotidienne d'une simple dose. L'importance de la double dose de TDF/FTC et de la combinaison du TDF avec le FTC est confirmée pour la protection dans le schéma « à la demande ».