Leucémies aiguës lymphoblastiques, Oncogenèse, PAX5, CDX2, UBTF, ATXN7L3

Les LAL-B représentent le cancer le plus fréquent chez l'enfant, curable dans près de 90% des cas. Chez l'adulte, malgré une amélioration des traitements depuis une quinzaine d'années le pronostic des LAL-B reste médiocre avec des rechutes fréquentes et une survie d'environ 50%. La caractérisation des anomalies génomiques somatiques dans les cancers est non seulement à la base de la compréhension des mécanismes oncogéniques mais permet également de distinguer des groupes homogènes de patients d'un point de vue biologique et clinique, sur le plan de la réponse au traitement et finalement du pronostic. Dans les LAL-B de l'enfant plusieurs sous-types clinico-biologiques sont ainsi reconnus et c'est sur cette classification cytogénétique, ainsi que sur l'évaluation de la réponse précoce au traitement, que repose principalement la stratification thérapeutique des protocoles actuels dite basée sur le risque. Dans les LAL-B de l'adulte, seules quelques entités sont reconnues par les analyses courantes de cytogénétique et biologie moléculaire et plus de la moitié forme une catégorie par défaut dite « B-other ». Notre équipe a entrepris d'élucider sur le plan génomique et de caractériser les LAL B-other de l'adulte. Un séquençage complet du transcriptome de plus de 300 LAL B-other, sélectionnées au sein des patients traités dans les protocoles nationaux a été réalisé. L'analyse de ces données a mis en évidence des groupes caractérisés par des signatures d'expression distinctes, certains décrits ces dernières années (BCR::ABL1 like, DUX4/ERG, fusion de ZFN384) et deux autres jusqu'alors non rapportés. Ce travail de thèse a consisté à décrire ces deux nouveaux sous-types de LAL-B. Le premier est défini par une mutation ponctuelle du facteur de transcription PAX5, PAX5 P80R. Il représente 5% des LAL-B de l'adulte et est associé à un pronostic favorable. Le second, nommé CDX2/UBTF, est caractérisé par l'association unique de deux altérations génomiques, une délétion située sur le chromosome 13 (13q12.2) entrainant l'expression ectopique du gène CDX2 et une autre délétion sur le chromosome 17 (17q21) entrainant la génération d'un transcrit de fusion UBTF::ATXN7L3. Nous avons montré que la dérégulation ectopique du gène CDX2 résulte du détournement d'un enhancer actif dans le locus 13q12.2 au profit de CDX2. La LAL CDX2/UBTF est une entité rare qui touche surtout des femmes jeunes et est associée à un très haut risque de rechute. Ce travail a donc permis d'étendre notre connaissance des altérations génomiques et des oncogènes des LAL-B et de décrire deux nouvelles entités clinico-biologiques, reconnues par la dernière classification consensus internationale. Enfin nos travaux ouvrent la voie à de futures approches thérapeutiques de précision visant à identifier le meilleur traitement pour chaque patient.