Leucémies Aiguës Lymphoblastiques T (LAL-T), Lymphome lymphoblastique T, Rechute, NOTCH1, IKZF1, IDH2, TP53, Ferroptose, Leukemia Initiating Cell (LIC), PI3K, Broad domain

Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) représentent environ 20% des LAL de l'enfant et de l'adulte. Malgré les progrès thérapeutiques récents elles demeurent associées à un pronostic plus sombre que les formes B notamment en cas de rechute. Ce constat s'explique d'une part en raison d'un arsenal thérapeutique plus restreint et d'autre part car les LAL-T sont des hémopathies présentant une grande hétérogénéité oncogénique rendant complexe leur individualisation en vue d'une stratification thérapeutique optimale. Au cours de la dernière décennie nous avons pour la première fois établi une classification pronostique des LAL-T s'appuyant sur le profil d'altérations de 5 gènes ; NOTCH1, FBXW7, N-K-RAS et PTEN. Cette stratification reposait sur l'identification de chaque altération par des techniques de séquençages anciennes (SANGER). Le développement des techniques de séquençage à haut débit (NGS, Next Generation Sequencing) au cours des dernières années a contribué à enrichir grandement nos connaissances sur l'oncogenèse T. Cette approche par NGS permettant de réaliser rapidement et de façon exhaustive l'analyse du profil d'altération d'un très grand nombre de gènes impliqués dans l'oncogenèse T. Les travaux menés au cours de ma thèse se sont articulés autour de la mise en évidence de ces nouvelles altérations moléculaires impliquées dans les processus d'oncogenèse des LAL-T et de la survenue de rechutes. Nous avons ainsi pu identifier pour la première fois l'impact pronostic défavorable associé aux altérations du facteur de transcription IKZF1, du régulateur épigénétique IDH2 et du suppresseur de tumeur TP53 dans les LAL-T. La mise en évidence de ces nouvelles altérations nous a conduit à proposer une nouvelle stratification moléculaire des LAL-T à l'heure du séquençage à haut débit Cette nouvelle classification pronostique complexe s'appuie maintenant sur le profil d'altérations des gènes NOTCH1, FBXW7, N-K RAS, PI3KCA, PIK3R1, PTEN, DNMT3A, TP53, et IKZF1. D'un point de vue thérapeutique, l'identification de ces altérations pourraient également conduire à proposer des thérapies innovantes dans les LAL-T; cibler spécifiquement les altérations d'IDH1/2, restaurer l'activité de TP53 avec l'APR-246 ou encore cibler les altérations de la voie PI3K. Enfin, en s'appuyant sur nos observations précédentes ayant mise en évidence le pronostic favorable associé aux mutations de NOTCH1 présentes dans environ 70% des LAL-T, nous avons cherché à expliquer ce paradoxe. Ainsi, nous avons démontré par différentes approches expérimentales complémentaires (notamment par utilisation de modèles murins de LAL-T exposés à de la chimiothérapie (CT) in vivo et des approches en single cell RNA sequencing) que les LAL-T NOTCH1 muté, sous pression de la CT présentaient une diminution du taux de cellules initiatrices de leucémies (LIC) alors que ce taux de LIC était augmenté chez les patients NOTCH1 sauvage après exposition à la CT. En favorisant la prolifération des cellules blastiques via notamment c-MYC, l'activation de NOTCH1 sensibiliserait les LIC à l'activité de la CT conduisant ainsi à une réduction de leur proportion après exposition aux drogues cytotoxiques. Ce résultat contribue à expliquer la proportion de rechutes plus élevée observée dans le groupe de LAL-T NOTCH1 sauvage et constitue une nouvelle approche thérapeutique innovante s'appuyant sur la susceptibilité à la CT induite par l'activation de cette voie oncogénique. En conclusion, mes travaux ont conduit à l'identification de nouvelles altérations moléculaires impliquées dans les rechutes des LAL-T permettant d'établir une nouvelle stratification pronostique moléculaire. Dans le même temps, l'identification de ces nouvelles altérations mais également de la susceptibilité à la chimiothérapie induite par l'activation de la voie NOTCH1 offrent de nouvelles opportunités pour ces hémopathies dont le pronostic reste défavorable particulièrement en situation de rechute.