Leucémie aiguë myéloïde, Cycle cellulaire, Priming mitochondrial, Criblage thérapeutique ex-Vivo

L'hétérogénéité génétique des Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM) influence la réponse aux traitements. Parmi les groupes oncogénétiques de LAM, celui défini par les mutations de NPM1 est le plus fréquent. L'identification des patients susceptibles de bénéficier d'une chimiothérapie intensive reste un domaine d'investigation important. Le potentiel pronostic et prédictif des mutations génétiques récurrentes pour estimer la survie globale des patients et choisir la meileure stratégie thérapeutique reste limité. La médecine de précision fonctionnelle est en plein essor pour relever ce défi. Nous rapportons le développement d'une plateforme de médecine de précision fonctionnelle chez les patients atteints de LAM. Nous décrivons les résultats de l'analyse du cycle cellulaire et du priming mitochondrial dans différentes populations cellulaires à partir d'échantillons primaires de patients atteints de LAM traités respectivement par azacitidine et par chimiothérapie intensive associant idarubicine et cytarabine. Chez 28 patients traités par azacitidine, nous avons constaté que la quiescence des blastes était associée à une probabilité de rémission diminuée, tandis que la quiescence des progéniteurs granulomonocytaires est associée à une survie globale inférieure. Chez 57 patients traités par chimiothérapie intensive, la présence de mitochondries prêtes en entrer en apoptose avant traitement ('priming mitochondrial') est associée à une survie globale prolongée indépendamment du risque oncogénétique. Enfin, nous avons développé et validé une plateforme de criblage de drogues ex vivo dans les cellules de LAM primaires qui combine un système de culture mimant la niche leucémique avec une révélation par cytométrie en flux multiparamétrique. En nous concentrant sur le groupe des LAM avec mutation NPM1, nous avons pu valider cliniquement et génétiquement la plateforme et nominer de nouvelles drogues suspectibles de sensibiliser les cellules leucémiques à la chimiothérapie combinant anthracyclines et cytarabine dans les LAM. En conclusion, nos résultats démontrent que la médecine de précision fonctionnelle est faisable et peut s'intégrer à l'oncogénétique pour améliorer le traitement de la LAM.