Leucémies aigue lymphoblastique T, TCR, BCL11B, Thymoglobuline, CIAP1/2, Birinapant

Les LAL-T sont des proliférations malignes issues de précurseurs lymphoïdes bloqués à un stade précoce de leur différentiation. Elles peuvent être classées en 3 groupes en fonction de leurs caractéristiques immunogénétiques basées sur leur immunophénotype et la présence de réarrangements des loci des TCR. On distingue ainsi les LAL-T immatures non T-restreintes, corticales, bloquées autour de la beta-sélection ou matures, exprimant un TCR/CD3+ de surface. Des travaux antérieurs ont rapporté l'induction de la mort cellulaire des LAL-T matures par la stimulation prolongée du TCR. Ce phénomène de mort cellulaire pouvait relever, au moins partiellement, d'une réactivation du mécanisme physiologique de sélection négative ayant lieu durant la thymopoïèse. Mon travail de thèse a consisté à étudier les mécanismes moléculaires à l'origine de la mort cellulaire induite par cette activation de la signalisation du TCR à travers 3 travaux principaux. Dans le premier travail, nous avons identifié une immunothérapie polyclonale, la thymoglobuline (ATG), susceptible, non seulement d'avoir des effets cytotoxiques ex vivo et in vivo, sur la majorité des LAL-T matures mais également sur plus de la moitié des LAL-T testées immatures. La signalisation TNFa via NF-kB était induite après exposition à l'ATG dans les LAL-T sensibles au traitement. Cette voie permet d'activer potentiellement 2 mécanismes de mort cellulaire : apoptose et nécroptose qui peuvent être potentialisées par la combinaison à un traitement par birinapant, inhibiteur des protéines cIAP1/2 (inhibiteur de l'apoptose), appartenant à la famille des Smac mimétiques. Cette combinaison permet de cibler virtuellement l'ensemble des LAL-T quel que soit leur statut phénotypique ou oncogénétique. Dans notre deuxième travail, nous avons identifié une protéine dont la phosphorylation sur un résidu tyrosine est induite en réponse à l'activation du TCR dans les modèles de LAL-T matures sensibles à cette stimulation. Cette protéine, BCL11B, est nécessaire à la progression des thymocytes au cours de leur maturation vers le lignage T. Cette modification post traductionnelle n'a, actuellement, encore jamais été décrite. L'étude fonctionnelle de cette phosphorylation a montré qu'elle pouvait être un élément clé de la mort cellulaire induite dans cette condition, positionnant ainsi BCL11B comme un acteur potentiel de la sélection négative. Nous avons également mis en évidence un impact pronostique favorable des altérations de BCL11B dans une cohorte de 476 patients pédiatriques et adultes. Dans notre troisième travail, nous avons mis en lien la classification basée sur la présence de réarrangements des loci des TCR avec le paysage mutationnel et le pronostic de 426 patients présentant une LAL-T traités selon les recommandations du FRALLE2000T ou dans le protocole GRAALL03/05. Nous avons corrélé certaines anomalies mutationnelles avec un stade spécifique d'arrêt de maturation. Malgré des différences en termes de réponse initiale au traitement le pronostic à long terme n'est pas impacté. Cependant, dans le sous-groupe exprimant un TCRab les survies entre adultes et enfants sont superposables, à la différence des autres sous-groupes où la survie des enfants est constamment meilleure. Ces résultats suggèrent l'intégration de cette classification au diagnostic afin d'identifier les patients pour qui une adaptation du traitement pourrait se discuter. Ensemble, ces résultats confirment l'intérêt de cibler le complexe TCR/CD3 dans les LAL-T mais également de proposer une immunothérapie multicible pouvant induire l'activation de la voie de mort TNFa via NF-kB qui peut être potentialisée par la combinaison à un Smac mimétique. L'identification des protéines clés de la signalisation négative, mécanisme pouvant être réactivé dans la mort cellulaire induite par la stimulation du TCR des LAL-T matures, représente également une piste pour comprendre les mécanismes d'oncogenèse.