| Resumé |
Le mélanome est responsable de 90% des décès par cancer cutané. Bien qu'il ne soit pas le cancer cutané le plus fréquent, son pronostic aux stades avancés reste sombre. Les avancées thérapeutiques majeures des 10 dernières années ont cependant permis une amélioration considérable du pronostic des patients traités, avec le développement de thérapies ciblées (inhibiteurs de BRAF ou MEK) et de l'immunothérapie (anticorps anti-CTLA-4 ou anti-PD-1). Cependant, la tumeur constitue un microenvironnement immunosuppresseur empêchant, chez 40 à 70% des patients, l'efficacité de ces thérapies et chez 65% des répondeurs, l'apparition de résistances secondaires. Notre travail a porté sur l'étude de CD160, un récepteur activateur des lymphocytes NK, dans le contexte du mélanome. Trois formes de CD160 ont été décrites: 1) la forme GPI, dont l'expression est constitutive, impliquée dans l'initiation de l'activité cytotoxique, 2) la forme transmembranaire (TM), néo-synthétisée lors de l'activation cellulaire, qui permet l'amplification des fonctions cytotoxiques et 3) la forme soluble (sCD160), générée par clivage de la forme GPI, qui présente une activité immuno-suppressive. Dans une première partie, nous avons étudié l'expression de CD160 par les cellules de mélanome et son rôle dans ce contexte tumoral. Nous avons démontré que les cellules de mélanome expriment l'isoforme GPI de CD160 et relarguent de façon constitutive sa forme soluble (sCD160) dans l'environnement tumoral. Cette forme soluble s'est révélée capable d'inhiber l'activité cytotoxique des lymphocytes NK. De plus, une présence sérique de sCD160 a été retrouvée chez les patients atteints d'un mélanome, associée à une plus grande dissémination tumorale (nombre de sites métastatiques élevés). Ces résultats sont en faveur d'un rôle de sCD160 dans les mécanismes conduisant à une inhibition de la réponse et de la surveillance anti-tumorales dans le contexte du mélanome. De plus, la présence sérique de sCD160 chez les patients pourrait constituer un marqueur pronostique péjoratif. Dans une seconde partie, nous avons analysé l'expression de ce récepteur, notamment de l'isoforme CD160-TM, dans la population NK du sang périphérique de patients atteints d'un mélanome avancé et traités par thérapie ciblée ou immunothérapie. Nous avons retrouvé des altérations phénotypiques des cellules NK telles que la diminution d'expression de NKG2D ou NKp30. De façon inattendue, bien que les lymphocytes NK des patients présentent un phénotype activé, nous avons constaté une diminution de l'expression de CD160-TM à leur surface. En accord avec cette observation, la réalisation de tests de cytotoxicité n'a pas permis de mettre en évidence une amplification de l'activité cytotoxique anti-tumorale des lymphocytes NK lors de l'engagement du récepteur CD160-TM avec un anticorps spécifique. En conclusion, nos résultats ont permis d'identifier sCD160 comme nouvelle molécule immunosuppressive dans le mélanome et d'apporter une première caractérisation de CD160-TM dans un contexte tumoral. Une expression altérée de CD160-TM chez les patients en cours de traitement ayant été observée, l'inclusion de patients naïfs de tout traitement serait nécessaire pour définitivement invalider l'utilisation d'un anticorps anti-CD160-TM à visée thérapeutique. |