| Resumé |
Les plaquettes sont de petites cellules sanguines anucléées, connues pour leur rôle dans l'hémostase. Elles proviennent des mégacaryocytes, qui résident dans la moelle osseuse. Lors d'une lésion vasculaire, les protéines adhésives présentes dans le sous-endothélium sont exposées et interagissent avec les plaquettes du sang circulant pour arrêter l'hémorragie. Cependant, leurs fonctions vont au-delà de l'hémostase : elles jouent un rôle anti-infectieux, participent à l'angiogenèse, à l'activation des neutrophiles, à la réparation des tissus, au développement et à divers processus pathologiques. Nous avons étudié ici le rôle des plaquettes dans deux pathologies distinctes : la fibrose pulmonaire et l'anévrisme intracrânien. La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie chronique, progressive et irréversible qui entraîne la mort entre 2 et 5 ans après le diagnostic. Dans le monde, plus de 6 millions d'individus sont diagnostiqués pour une FPI. Il est admis que cette pathologie est d'étiologie inconnue, généralement diagnostiquée autour de 65 ans, et touche particulièrement les hommes. Malgré la morbidité et la mortalité importantes associées à la FPI, sa pathogenèse reste mal comprise et il n'existe aucun traitement curatif. Des preuves expérimentales ont montré que les plaquettes sont piégées dans les alvéoles pulmonaires au cours de la fibrose. Nous avons utilisé l'instillation intratrachéale de bléomycine pour induire une fibrose pulmonaire chez des souris et avons collecté leurs lavages bronchoalvéolaires (LBA), leur sang et leurs poumons. En utilisant l'immunohistochimie, nous montrons que les plaquettes sont séquestrées dans les poumons des patients atteints de FPI et des souris traitées à la bléomycine. De plus, chez ces souris, nous montrons par cytométrie de flux que les plaquettes sont dans un état préactivé. De plus, nous démontrons que l'adhésion plaquettaire médiée par l'axe GPIbalpha/vWF joue un rôle protecteur dans la fibrose pulmonaire alors que la GPVI contribue à la sécrétion de PF4, une cytokine pro-inflammatoire, et augmente la mortalité. En effet, la culture in vitro de fibroblastes stimulés par le PF4 montre une augmentation de la différenciation des fibroblastes et de l'expression des gènes du collagène. Les plaquettes participent au développement de la fibrose pulmonaire en augmentant l'expression de la protéine pro-inflammatoire PF4 par l'intermédiaire du récepteur GPVI. Le second projet porte sur l'Anévrisme Intracrânien (AI). Un AI est caractérisé par la dilatation d'une artère cérébrale. En Europe, 15 millions de personnes vivent avec un anévrisme intracrânien non rompu. La rupture d'anévrisme est la principale complication de la maladie. Elle conduit à une hémorragie sous-arachnoïdienne qui peut entraîner des dommages neurologiques importants et la mort. Bien que plusieurs facteurs de risque aient été retrouvés pour cette pathologie (hypertension, tabagisme...), les mécanismes de formation et de rupture restent mal compris. Une caractéristique commune entre les AI rompus et non rompus est la présence de thrombi soulevant la question du rôle des plaquettes. En collaboration avec la Fondation A. de Rothschild, nous avons pu prélever du sang de patients atteints d'AI en 3 sites : en périphérie, lors d'une ponction de l'artère fémorale, dans le sac anévrismal, et en amont de l'anévrisme, sur l'artère de soutien. Une augmentation de l'activation plaquettaire systémique chez les patients AI a été démontrée, avec une augmentation de l'expression de la P-sélectine, un marqueur plaquettaire. De plus, une augmentation de l'expression du marqueur d'activation des neutrophiles, de la myéloperoxydase et des métalloprotéinases a été observée dans le sac des anévrismes non rompus. Notre travail montre que les marqueurs plaquettaires et leucocytaires sont augmentés dans les anévrismes non rompus, ce qui pourrait représenter de nouveaux biomarqueurs de la présence et de la progression d'un AI chez l'Homme. |