| Resumé |
Les centromères sont des domaines chromosomiques essentiels au maintien de l'intégrité de l'information génétique au cours des divisions cellulaires. Ceux-ci sont constitués de plusieurs milliers de séquences d'ADN satellite répétées et organisées en tandem qui sont transcrites à bas bruit Ils dans les cellules somatiques normales. Ces ARN non codant (cenARNs) participent à l'architecture et à la fonction des centromères. Une transcription non programmée du centromère ou l'accumulation de cenARNs a été documentée dans des maladies comme les cancers et est fortement corrélée à l'instabilité chromosomique. Cependant, les liens de causalité n'ont jamais été formellement investigués. Au cours de ma thèse, j'ai d'abord entrepris de caractériser ces cenARNs et leur transcription chez la souris. J'ai ainsi pu constater qu'ils sont préférentiellement transcrits dans une orientation particulière. De plus, la déplétion de ces cenARNs prédominants est délétère pour la survie cellulaire. Ensuite, afin d'explorer si la transcription dérégulée des répétitions satellites cause la perte d'identité et de fonction des centromères, j'ai mis en œuvre des outils d'édition de l'épigénome pour manipuler la transcription centromérique. Mes résultats montrent que l'augmentation de cette transcription conduit à l'apparition d'hybrides d'acides nucléiques aberrants ADN-ARN qui corrèlent avec celle de dommages de l'ADN au niveau des centromères, aboutissant à des défauts mitotiques et à une viabilité cellulaire altérée. J'ai également approfondi ce lien entre la transcription aberrante des centromères et les erreurs mitotiques en montrant que les hybrides ADN-ARN non programmés constituent la cause de la perte de l'architecture des centromères. Ainsi, mes travaux apportent un nouveau regard sur la façon dont la dérégulation transcriptionnelle des répétitions satellites centromériques favorise la perte d'intégrité des centromères, qui est une signature moléculaire retrouvée dans de nombreuses pathologies et au cours du vieillissement. |