Cancer colorectal, Lymphocytes T, Exhaustion, Sphéroïdes, CD39, KLRG1

Les lymphocytes T ont un rôle important dans la lutte contre le cancer, et ils sont désormais admis comme un levier essentiel au sein des traitements anti-cancéreux. Ils sont capables de reconnaître spécifiquement les cellules tumorales comme étrangères, de s'activer et d'induire une réponse cytotoxique capable de les éliminer. Cependant, cette immunosurveillance anti-tumoral peut être limité par certains mécanismes comme les points de contrôles de l'immunité, tel que PD-1. De multiples immunothérapies ont donc été mises en place afin de renforcer cette activité, mais n'ont montré qu'une faible efficacité dans le cancer colorectal (CCR), soulignant l'importance de trouver de nouvelles cibles pour l'immunothérapie dans ce cancer, le principal objectif de ce projet. Pour cela, une cohorte prospective de patients atteints de CCR a été mise en place. Elle nous a permis de comparer les phénotypes des lymphocytes infiltrants la tumeur et la muqueuse colique non tumorale à distance de la tumeur. Ces données phénotypiques ont également été intégrées aux données cliniques des patients. Cette première partie a permis d'identifier deux voies impliquées dans ce cancer. Tout d'abord, nous avons montré la surexpression du récepteur CD39, et sa co-expression avec PD-1, sur les lymphocytes infiltrant la tumeur. CD39 est une ectonucleotidase capable de métaboliser l'ATP extracellulaire, physiologiquement immunostimulateur, en adénosine immunosuppressive, favorisant ainsi le développement de la tumeur. CD39 est plus exprimé dans les cancers de colon droit et de stade TNM peu avancés, définissant une sous-population de patients potentiellement sensible à cette stratégie thérapeutique. Ensuite, nous avons également noté une augmentation du nombre de cellules KLRG1+ parmi les lymphocytes T CD8, une population référencée comme exhaustées aux capacitées cytotoxiques amoindries. Contrairement au CD39, les cellules KLRG1+ sont plus présentes dans les tumeurs de stade avancé. Ensuite, nous avons mis au point un modèle innovant de coculture autologue entre des sphéroïdes de tumeur primaire d'un patient et les lymphocytes isolés de la tumeur de ce même patient. Avec ce modèle, nous avons montré que bloquer CD39 augmente l'infiltration, l'activation des lymphocytes et la destruction des sphéroides tumoraux. Nous avons également montré que bloquer l'interaction de KLRG1 avec son ligand, l'E-cadhérine, augmente l'infiltration des lymphocytes KLRG1+. Ce projet a donc permis d'identifier deux cibles prometteuses, CD39 et KLRG1, pour l'immunothérapie dans le CCR.