| Resumé |
Introduction : Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) sont des hémopathies malignes caractérisées par la prolifération clonale de précurseurs hématopoïétiques lymphoïdes T bloqués dans leur maturation. Les LAL-T comportent une diversité intrinsèque caractérisée par de multiples d'évènements oncogéniques qui entraine une variabilité de réponse aux traitements actuels. Les patients qui ne répondent pas aux chimiothérapies ou qui subissent une rechute, sont souvent de mauvais pronostiques et il est donc nécessaire d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques. Parmi les pistes, le microenvironnement tumoral comprenant différents acteurs cellulaires et moléculaires représente une cible prometteuse puisqu'il est impliqué dans de nombreux types leucémiques (LAL-B, LCL-B, LAM, LTA). En effet, le rôle de support des cellules myéloïdes dans les LAL-T a récemment été démontré ainsi que l'interaction entre les cellules de LAL-T et les ligands comme DL1, IL-18, IL-7, IGF-1 ou CXCL12 qui supportent la prolifération, la survie, ou l'initiation leucémique. En somme, ces résultats montrent que les acteurs du microenvironnement sont des régulateurs majeurs des LAL-T. Objectifs : Identifier de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaires du microenvironnement inflammatoire impliqués dans les LAL-T afin de déceler de nouvelles pistes thérapeutiques. Méthodes : Nous avons utilisé 2 modèles de LAL-T murines injectées en souris syngéniques immunocompétentes. La première comporte une activation constitutive de Notch1 (ICN1) et la deuxième a été isolée de souris comportant 2 oncogènes TAL1 et LMO1. La progression leucémique ainsi que l'évolution de cellules immunitaires et la sécrétion de molécules inflammatoires dans le plasma ont été suivies dans les souris receveuses. Des anticorps ou molécules ciblant les cellules immunitaires ont été injectées pour identifier leur rôle au cours de la LAL-T. Dans un second temps un agoniste des récepteurs à l'adénosine, le NECA a été injecté pour contrôler la sécrétion de molécules inflammatoires. Résultats : Nous avons montré que les LAL-T favorisent le recrutement de cellules immunitaires comme les neutrophiles et les monocytes résidents dans le sang, accompagné d'une augmentation de la sécrétion de molécules inflammatoires dans le plasma. La déplétion des neutrophiles avec l'injection d'anticorps in vivo ne modifie pas la progression leucémique et n'impacte pas la sécrétion de molécules inflammatoires. De plus, la déplétion des phagocytes incluant les monocytes résidents diminue le pourcentage de cellules leucémiques dans les organes sans améliorer la survie des souris ou sans impacter la sécrétion de molécules inflammatoires. Cependant, l'inhibition de la sécrétion de molécules par le NECA diminue la progression leucémique et induit une accumulation de cellules leucémique en phase G0 du cycle cellulaire, accompagnée d'une augmentation de la survie de souris. L'analyse transcriptomique de cellules leucémiques provenant de souris traitées par le NECA a montré une diminution de l'activation de voies transcriptomiques associées à l'inflammation comparé aux cellules contrôles. En se concentrant sur les molécules les plus fortement diminuées par le traitement NECA, nous avons identifié l'HGF, un régulateur commun de la prolifération et la migration de cellules tumorales comme acteur moléculaire potentiel dans la LAL-T. Conclusion : En résumé, nous avons montré que cibler les cellules immunitaires innées comme les neutrophiles ou les monocytes résidents in vivo n'est pas suffisant pour diminuer la sécrétion de molécules inflammatoires ou améliorer la survie des souris LAL-T. Cependant, inhiber la sécrétion de molécules inflammatoires diminue drastiquement la progression leucémique, ce qui nous a permis d'identifier l'HGF comme un potentiel acteur moléculaire majeur dans la LAL-T et une cible prometteuse pour de nouveaux traitements. |