Leucémie, Cancers pédiatriques, Modélisation, Cellules souches pluripotentes induites, Transcription

Les leucémies aiguës représentent la première cause de mortalité par cancer chez les enfants. Il s'agit de cancers liquides survenant dans des cellules du sang qui ont acquis des mutations génétiques. Nos travaux portent sur les leucémies aiguës mégacaryoblastiques, diagnostiqués principalement chez les jeunes enfants et associés à un mauvais pronostic. Ces leucémies sont fréquemment causées par des anomalies chromosomiques qui induisent la fusion de deux gènes. ETO2-GLIS2 (EG) est l'une de ces fusions qui est associée à une forme de leucémie de pronostic particulièrement défavorable. Le très jeune âge des patients nous a conduit à émettre l'hypothèse que la leucémie survient durant le développement foetal. L'étude du développement foetal humain présente plusieurs difficultés qui ont conduit jusqu'ici à recourir à des modèles de souris qui ne récapitulent pas complètement le développement humain. Les cellules souches pluripotentes induites humaines peuvent être cultivées pour reproduire le développement vers tous les types cellulaires de l'organisme. De plus, les récentes avancées technologiques permettent d'une part, de recréer précisément les anomalies génétiques retrouvées dans les leucémies et d'autre part de caractériser leurs conséquences par des analyses moléculaires et bio-informatiques à l'échelle de chaque cellule. Mon projet de thèse consiste à développer un modèle qui permettrait d'étudier la fusion EG dans des cellules humaines. Pour cela, j'ai utilisé des cellules souches pluripotentes humaines qui peuvent être cultivées in vitro et donner différents types de cellules de l'organisme. J'ai modifié ces cellules pour reproduire précisément la fusion retrouvée chez les patients. Ces cellules sont ensuite différenciées en cellules sanguines pour étudier l'impact de EG. Les cellules EG présentent ainsi plusieurs propriétés de cellules leucémiques incluant leur morphologie et leur capacité à proliférer. Ces cellules sont également capables d'induire le développement chez la souris de leucémies similaires à celles des patients. Enfin, l'analyse de données issues des techniques de séquençage à haut débit permet de caractériser la manière dont EG modifie l'expression des gènes et l'organisation de la chromatine. Ces données montrent la validité de ce modèle qui peut permettre de caractériser les mécanismes d'action de cette fusion et, à terme, de tester de nouvelles approches thérapeutiques.