| Resumé |
Les tissus épithéliaux maintiennent leur intégrité par l'ajustement des tensions mécaniques et leur homéostasie par un équilibre entre les divisions cellulaires et extrusions. L'ensemble de ces mécanismes est lié aux tensions mécaniques générées au sein de ces tissus qui sont formés par des contacts forts entre cellules voisines par l'intermédiaire de jonctions adhérentes. Les travaux précédents de l'équipe montré que les mécanismes d'extrusion cellulaire au sein des tissus épithéliaux étaient liés à des défauts d'alignement des cellules et au stress mécanique engendré. De plus, cette analogie avec les cristaux liquides a mis en évidence un comportement mécanique différent entre les cellules individuelles et les monocouches épithéliales. En utilisant une approche multidisciplinaire combinant biologie cellulaire et biomécanique, ce travail de thèse a montré que la E-cadhérine joue un rôle clé dans la régulation de ces comportements mécaniques et dans la balance des forces entre adhésion à la matrice extra-cellulaire et aux cellules voisines : l'absence de E-cadhérine induit un renforcement des adhésions cellule-substrat et ainsi, des changements aux échelles multicellulaires. En comparant les cellules épithéliales avec ou sans cadhérine, nos résultats montrent des changements de contractilité à des échelles multicellulaires accompagnés de changements moléculaires au niveau des plaques d'adhésions focales et de l'activité du facteur de transcription YAP (Yes-associated protein). Les cellules compensent la perte d'adhérence cellule-cellule en renforçant leurs interactions au substrat. Les différences de comportements mécaniques entre les cellules WT et E-cadhérine KO induisent et expliquent les processus de ségrégation de ces groupes cellulaires en co-culture. De plus, nous observons l'extrusion de cellules vivantes (caspase négative) dans les tissus E-cadhérine alors que les cellules expulsées sont apoptotiques dans le cas normal. En développant des cultures 3D, nous montrons que l'extrusion se faisait au niveau basal dans les cellules E-cadhérine KO contrairement aux cellules normales. Les changements de contractilité de ces tissus épithéliaux et ces différents modes d'extrusion devraient permettre de mieux comprendre certains processus morphogénétiques ainsi que ceux liés la progression tumorale. Enfin, ce travail de thèse nous a permis d'étudier l'influence de la rigidité du substrat sur le maintien de l'intégrité épithéliale. Nous avons mis en évidence que les cellules épithéliales étaient sous tension/compression sur des substrats mous/rigides, le mode sous tension engendrant l'émergence de trous au sein des monocouches. Nous avons pu expliquer ce mécanisme par de fortes tensions locales générées par l'apparition de défauts topologiques -1/2. |