Contrôle qualité, Biogenèse et export nucléaire des ARNm, Stress, Réticulum endoplasmique, Réponse aux protéines mal repliées (UPR), Chromatine

L'homéostasie cellulaire est assurée par des systèmes de contrôle qualité qui s'opposent aux effets délétères de stress intra ou extracellulaires. La réponse aux protéines mal repliées (Unfolded Protein Response, UPR), une voie de signalisation transcriptionnelle conservée, régule la capacité de repliement des protéines du réticulum endoplasmique (RE) en l'adaptant aux besoins cellulaires. Ainsi, lorsque des protéines mal repliées s'accumulent dans la lumière du RE -une situation définie comme stress du RE- l'activation de l'UPR induit la transcription de gènes dont les produits contrecarrent les effets nocifs du stress. Dans le noyau, les différentes étapes de l'expression génique sont également soumises à un contrôle qualité (CQ) rigoureux qui s'assure que seuls les ARNm matures sont exportés vers le cytoplasme. En particulier, le facteur de remodelage de la chromatine Isw1, ainsi que la sous-unité catalytique de l'exosome nucléaire Rrp6, contribuent de manière coopérative à la rétention nucléaire et /ou à la dégradation des ARN immatures. Cette activité de contrôle qualité de la biogenèse et de l'export des ARNm repose sur la capacité de Isw1 à interagir directement avec les ARN ainsi que sur l'activité catalytique de Rrp6. L'identification du transcrit codant le régulateur central de l'UPR comme substrat de Isw1 et, réciproquement, l'identification de ISW1 comme cible transcriptionnelle de l'UPR, suggèrent l'existence de signalisations réciproques entre ces deux systèmes de contrôle qualité. L'objectif de ce travail était de mettre en évidence et de caractériser les signalisations réciproques entre l'UPR et le CQ nucléaire de la biogenèse des ARNm dépendant de Isw1 et Rrp6. Une combinaison d'approches génomiques, génétiques, biochimiques et microscopiques a permis d'établir, chez la levure modèle Saccharomyces cerevisiae, que Isw1 est un nouvel acteur de l'UPR qui, par sa capacité à interagir avec l'ARNm codant le facteur de transcription de l'UPR, contribue à sa terminaison précise. Alors que les mécanismes d'activation de l'UPR ont été amplement caractérisés, ceux qui gouvernent la fermeture de cette voie de signalisation sont beaucoup moins connus. Pourtant, une signalisation UPR chronique entraîne la mort cellulaire aussi bien chez la levure que chez les mammifères. Le nouveau rôle de Isw1 dans la régulation de la terminaison de l'UPR mis en évidence au cours de ces travaux a donc des conséquences physiologiques cruciales puisqu'elle régule la survie de cellules soumises au stress du RE. Des approches similaires ont permis d'établir que Rrp6, via son activité exonucléase, contribue également à la régulation de l'UPR, en limitant son induction et sa durée. L'ensemble de ces travaux a donc permis de révéler de nouveaux mécanismes de régulation de l'intensité et de la durée de l'UPR, deux paramètres connus pour jouer un rôle clé dans la survie de cellules soumises au stress du RE.