Mélanome, BRAFV600mut, Échappement thérapeutique, Cycle cellulaire, Inhibiteur de CDK4/6, Séquençage haut débit, Kindlin-3, DDR1

Le mélanome cutané est un cancer de la peau se développant à partir des mélanocytes et présente un pronostic hautement défavorable lorsqu'il est diagnostiqué à un stade avancé. Si les thérapies ciblées moléculaires et les immunothérapies ont permis d'améliorer le pronostic de façon spectaculaire, notamment dans les formes métastatiques, la résistance thérapeutique est fréquente et limite l'impact clinique de ces traitements. Les inhibiteurs de la voie des MAPKinases (MAPK), utilisés dans le mélanome muté BRAFV600 (50% des cas), sont ainsi sujet à de nombreux phénomènes d'échappement thérapeutique démontrant la nécessité de proposer de nouvelles combinaisons thérapeutiques et d'identifier de nouvelles cibles actionnables. Les technologies de séquençage permettent maintenant une caractérisation moléculaire étendue des lésions de mélanome et des altérations touchant les effecteurs du cycle cellulaire (CDKN2A, RB1, CDKs...) ont été impliquées de manière récurrente dans la tumorigenèse et la résistance aux inhibiteurs de MAPK. Les inhibiteurs de CDK4/6 déjà approuvés dans le cancer du sein pourraient donc constituer une alternative thérapeutique intéressante et c'est dans cette perspective que le centre d'oncodermatologie de l'hôpital Saint Louis a développé un essai clinique de phase I/II évaluant la combinaison de l'inhibiteur de CDK4/6 palbociclib avec le vémurafénib dans le mélanome métastatique muté BRAFV600. Sur les 18 patients inclus, 15 avaient précédemment reçu un traitement par inhibiteur de MAPK parmi lesquels quatre ont présenté une réponse clinique avec une médiane de survie sans progression de 2,8 mois. Les analyses moléculaires et fonctionnelles conduites dans le cadre de cet essai ont mis en avant un enrichissement de la voie ATM/CHEK2 avec une surexpression de CHEK2 chez les patients répondeurs suggérant son implication dans la réponse au palbociclib. Cette association entre réponse clinique et profil transcriptomique met en avant le besoin d'intégrer des analyses moléculaires exhaustives dans le parcours clinique patient afin d'identifier de nouvelles altérations ciblables ainsi que des biomarqueurs prédictifs de réponse ou résistance au traitement. Appliquée à une cohorte de 421 patients atteints de mélanome, une telle approche s'appuyant sur un panel NGS de 64 gènes d'intérêt a ainsi identifié au moins une altération moléculaire par tumeur (87,4% des cas). Parmi celles-ci, un nombre significatif présentait un intérêt clinique avec implication dans la résistance aux traitements approuvés et/ou identification d'une potentielle nouvelle cible thérapeutique. Nous avons ensuite étudié la protéine d'adhésion focale kindlin-3 modulant l'interaction entre les cellules de mélanome et le microenvironnement tumoral. Nos travaux ont montré que l'inactivation de kindlin-3 via l'inhibition de son expression ou via des mutations somatiques favorisait le potentiel délétère des cellules de mélanome mutées BRAFV600 in vitro et in vivo chez la souris. Ces modifications liées à la voie du collagène ont révélé l'interaction de kindlin-3 avec DDR1, un récepteur tyrosine kinase activé par le collagène. Kindlin-3 module l'interaction de DDR1 avec les intégrines beta1, et son inactivation perturbe la formation de ce complexe. Le mauvais pronostic associé à la sous-expression de kindlin-3 a ensuite été confirmé en clinique dans une cohorte de patients atteints de mélanome. En conclusion, nos travaux démontrent l'intérêt thérapeutique d'une stratégie combinant anti-BRAF + anti-CDK4/6 et mettent en avant l'importance d'analyses moléculaires exhaustives en pratique clinique. Le nouveau mécanisme d'action de kindlin-3 dans la tumorigenèse décrit ici ouvre la voie vers une meilleure compréhension de la progression tumorale médiée par DDR1 et les intégrines beta1, en particulier dans le contexte des mélanomes mutés BRAFV600 et altérés pour Kindlin-3 qui pourraient bénéficier de l'évaluation de nouvelles approches thérapeutiques.