| Resumé |
L'Axine1, en tant que protéine chaperonne du complexe de dégradation de la béta-caténine, est considérée comme un régulateur négatif de la voie Wnt/béta-caténine et donc potentiellement comme un gène suppresseur de tumeur. Mais son rôle est complexe, elle est aussi requise pour la transduction du signal Wnt via l'assemblage du signalosome à la membrane et c'est une protéine chaperonne impliquée dans plusieurs autres voies de carcinogenèse. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont porté sur l'étude du rôle de l'Axine1 dans l'homéostasie de l'épithélium intestinal en condition physiologique et au cours de la tumorigenèse intestinale. L'homéostasie de cet épithélium est en grande partie orchestrée par la voie Wnt/béta-caténine, contrôlant à la fois la prolifération et la différenciation cellulaire. Une dérégulation associée à une activation constitutive de la signalisation Wnt dans l'épithélium intestinal aboutit à une hyperprolifération et au développement de cancer colorectal. A l'aide du système Cre-Lox, nous avons généré des souris permettant la délétion inductible par le tamoxifène de l'Axine1 dans tout l'épithélium intestinal. Nous avons montré que la délétion de l'Axine1 dans l'épithélium intestinal n'engendrait pas de perturbation majeure de l'homéostasie intestinal, les souris mutantes présentent une sensibilité accrue à la toxicité induite par l'activation de la Cre, localisée au niveau de la crypte. Nous n'avons pas observé d'activation du signal Wnt/béta-caténine chez les animaux mutants et montré que la perte de l'Axine1 dans l'épithélium intestinal est compensée par son paralogue, l'Axine2, pour son rôle dans le contrôle de la signalisation Wnt/béta-caténine. Nous avons généré des souris permettant d'induire la double inactivation de l'Axine1 et Axine2 dans l'épithélium intestinal et montré que ce modèle murin phénocopie le modèle murin dans lequel le gène suppresseur de tumeur Apc est inactivé dans l'épithélium intestinal. Apc est un partenaire avec l'Axine1 du complexe de dégradation de béta-caténine, et son inactivation dans l'épithélium intestinal conduit à une activation constitutive du signal Wnt/béta-caténine avec le développement de cryptes hypertrophiées. Une étude transcriptomique des cryptes des souris mutées pour l'Axine1 a suggéré un rôle de l'Axine1 dans la régulation de la réponse intestinale inflammatoire. Des expériences de traitement par un colitogène, le DSS, ont permis de confirmer cette hypothèse. Nos résultats montrent que les mutants Axine1 présentent une protection contre la colite inflammatoire induite par le DSS qui est accompagnée d'une baisse du programme pro-inflammatoire. Afin de tester le rôle de l'Axine1 comme gène suppresseur de tumeur, les souris mutantes Axine1KO ont été soumises à un traitement associant le carcinogène AOM à plusieurs cycles de DSS afin d'induire le développement de cancer colorectal. Nous avons observé une aggravation du phénotype tumoral chez les animaux mutants comparés aux contrôles qui est associée à une diminution de la réponse immunitaire anti-tumorale. Ainsi nos résultats confirment que l'Axine1 est bien un gène suppresseur de tumeur dans l'épithélium intestinal qui serait lié à son rôle dans le contrôle de l'immunité intestinal, nouveau rôle qui ne lui avait pas encore été attribué. |