LAL-T, TAL1, Oncogène, Épigénétique, Méthylation de l'ADN, Neoenhancer, Thérapie ciblée, Médecine de précision

L'oncogène TAL1 est fréquemment dérégulé dans la LAL-T avec plusieurs altérations in-cis conduisent à son expression ectopique. Pourtant, la majorité des patients surexprimant TAL1 (TAL1+) a des mécanismes de dérégulation non résolus pouvant conduire à son expression monoallélique et biallélique. À la lumière d'études épigénétiques récentes, le travail présenté se concentre sur l'étude des mécanismes de dérégulation épi/génétique engendrant l'expression ectopique de TAL1, sur une meilleure définition des LAL-T TAL1+ et sur la mise en lumière d'une potentielle piste thérapeutique ciblant un mécanisme de dérégulation épigénétique de TAL1. L'analyse de la méthylation globale chez 143 LAL-T adultes et sous-populations thymiques par EPIC array a permis d'identifier cinq sous-groupes de LAL-T avec des méthylomes distincts associés à des oncogènes spécifiques et des stades d'arrêt de la maturation thymique particuliers. Le cluster C2 est caractérisé par un profil d'hypométhylation et par la dérégulation de TAL1 quel que soit le mécanisme de dérégulation sous-jacent. Comme précédemment décrit, les LAL-T hypométhylées ont un mauvais pronostic. Cependant, nous avons aussi découvert un sous-groupe de LAL-T hyperméthylées associé à un mauvais pronostic. De façon importante, nous avons identifié la 5-Azacytidine (agent hypométhylant de l'ADN) comme traitement potentiel pour les patients hyperméthylés. Chez les patients TAL1 dérégulés, l'unique methylome observé nous a conduit à émettre l'hypothèse selon laquelle la méthylation de l'ADN au niveau du locus TAL1 pourrait faciliter l'identification de sa dérégulation. Dans une seconde étude, j'ai mis au point une méthode de MS-MLPA (Methylation-Specific Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification) afin d'étudier la méthylation différentielle du promoteur TAL1 de façon ciblée. L'hypométhylation du promoteur TAL1 a permis d'identifier de manière robuste les patients TAL1+ et de les distinguer des LAL-T avec une « fausse » surexpression de TAL1 identifiées par RQ-PCR dans des prélèvements diagnostiques, contaminés par des cellules hématopoïétiques résiduelles exprimant de manière physiologique de hauts niveaux de TAL1. L'hypométhylation du promoteur de TAL1 est associée à un pronostic plus mauvais avec un risque de rechute plus élevé suggérant son utilisation comme indicateur de rechute. Lors d'une troisième étude, nous avons cherché à élucider le mécanisme de dérégulation en jeu chez des LAL-T TAL1+ monoalléliques « non résolues ». L'étude de marques épigénétiques H3K27ac et H3K4me3, combinée au séquençage du génome entier, nous a permis d'identifier chez un patient, un néoenhancer oncogénique consistant en une microinsertion intergénique en aval de TAL1 et dépendant de la fixation de novo du facteur de transcription MYB. Bien que rare, cette mutation est récurrente car un deuxième patient TAL1+ avec une microinsertion similaire a été découvert. L'impact pronostique respectif des multiples mécanismes de dérégulation de TAL1 n'a pas été étudié. Dans une étude finale, nous démontrons que les patients 5'-SE (5'-superenhancer dépendant de MYB) ont un pronostic significativement plus mauvais que les patients SIL-TAL1 positifs et d'autres patients (ni 5-SE, ni SIL-TAL1), soulignant des différences biologiques distinctes induites par le mécanisme sous-jacent de dérégulation oncogénique. Nous avons ciblé TAL1 des patients 5'-SE en induisant la dégradation du MYB avec le Mébendazole, un agent anti-helminthique d'usage courant, et montré un effet anti-leucémique in vitro et in vivo. On fournit ainsi la preuve de concept que le mécanisme de dérégulation de l'oncogène plus que l'oncogène lui-même peut avoir des implications cliniques importantes et fournir de nouvelles cibles thérapeutiques. Ainsi, l'étude de la dérégulation épigénétique peut améliorer notre compréhension de la dérégulation oncogénique et fournir de potentielles nouvelles cibles thérapeutiques.