| Resumé |
Dans les cellules différenciées, les propriétés spécifiques à chaque type cellulaire sont assurées par la régulation spatio-temporelle de l'expression des gènes, qui repose notamment sur la combinaison de facteurs de transcription et de marques épigénétiques précisément distribuées. Une dérégulation de ces mécanismes peut entraîner la perte de l'identité cellulaire, et accompagne systématiquement le développement de certaines maladies comme le cancer. En effet, les cellules tumorales présentent de nombreuses anomalies épigénétiques et signalétiques qui modifient leur répertoire d'expression des gènes. En particulier, les tumeurs expriment fréquemment des gènes normalement restreints aux cellules germinales, appelés gènes Cancer/Testis. Certains gènes Cancer/Testis participent directement au processus tumorigénique. De plus, cette activation atypique peut être utilisée pour stigmatiser les cellules tumorales et servir de biomarqueurs ou de cibles thérapeutiques, notamment pour le développement d'immunothérapies anti-cancéreuses. Ce travail présente deux approches permettant l'identification des mécanismes associés à la régulation de l'expression des gènes Cancer/Testis et à leur implication dans la tumorigenèse. Dans la première approche, des cribles génétiques ont permis d'identifier trois nouveaux acteurs importants dans la régulation du gène Cancer/Testis ADAM12, anormalement exprimé dans les cancers et impliqué dans la promotion de la migration cellulaire et des processus métastatiques. La seconde approche a étudié plus spécifiquement les tumeurs du sein : une approche bioinformatique a permis de découvrir de nouveaux marqueurs tumoraux parmi les gènes Cancer/Testis, dont certains présentent un potentiel pronostic et prédictif de la réponse au traitement par chimiothérapie. L'étude plus approfondie des tumeurs du sein basal-like a révélé l'implication de deux gènes Cancer/Testis, HORMAD1 et CT83, dans l'agressivité de certaines de ces tumeurs. In vitro, la co-expression de ces deux gènes par des cellules épithéliales mammaire a un effet synergique, suggérant une coopération fonctionnelle de ces deux gènes dans le développement tumoral. Ces données suggèrent des pistes prometteuses pour la compréhension, le diagnostic et le traitement de ces cancers très agressifs. |