| Resumé |
La radiothérapie est un traitement utilisé chez 50% des patients cancéreux. Son efficacité est liée à la destruction des cellules tumorales mais aussi à une réponse immunitaire anti-tumorale radio-induite. L'interféron ß (IFN-ß) est une cytokine centrale dans le déclenchement de cette réponse. Le laboratoire a montré que dans les cellules myéloïdes, l'invalidation du gène codant pour la protéine TRIM33 (un lecteur de chromatine contrôlant la transcription) dérégule l'expression du gène Ifnb1 codant pour l'IFN-ß. Cela mène à une expression massive et prolongée d'IFN-ß au stade tardif d'activation des cellules myéloïdes. Mon projet était de démontrer que l'inactivation de TRIM33 dans les cellules myéloïdes augmente la production d'IFN-ß au sein de la tumeur lors d'une radiothérapie, améliorant la réponse immunitaire anti-tumorale et l'efficacité du traitement. Nous avons montré que des macrophages Trim33-/- sur-expriment Ifnb1 en conditions de radiothérapie. L'analyse moléculaire de ce modèle nous a permis d'identifier un nouvel enhancer de Ifnb1 spécifique des cellules myéloïdes et porteur chez l'Homme d'un polymorphisme fréquent bloquant sa fonction en inhibant la fixation du facteur de transcription C/EBP-ß. Nous avons aussi montré dans 2 modèles tumoraux une efficacité accrue de la radiothérapie dans des souris invalidées pour Trim33 dans les cellules myéloïdes. En lien avec notre hypothèse, nous avons démontré que l'effet de l'invalidation de Trim33 dans les cellules myéloïdes est dépendant de la signalisation IFN et de la réponse CD8 car il est bloqué dans les souris invalidées pour le récepteur de l'IFN-ß (appelé IFNAR1), ou quand les lymphocytes T CD8 sont déplétés. Nos travaux montrent que TRIM33 est un point de contrôle de l'expression de l'IFN-ß dans les cellules myéloïdes, et valident TRIM33 comme une cible thérapeutique potentielle en cancérologie. |