Leucémie aiguë myéloïde, TGF béta, GDF11, Apoptose, Métabolisme cellulaire, ROS

Le Growth Differenciation Factor 11 (GDF 11) a été décrit initialement comme ayant un rôle important au cours du développement embryonnaire dans le développement du squelette axial. Notre laboratoire et d'autres équipes ont également décrit que GDF11 avait un rôle important au cours de l'érythropoïèse inefficace dans les beta-thalassémies et les syndromes myélodysplasiques (SMD). Plus récemment, GDF11 a été décrit comme pouvant avoir une activité duale, soit de pro-oncogène, soit de suppresseur de tumeur dans les cancers, avec des rôles différents en fonction du type de cancer. Ce travail a porté sur les leucémies aigues myéloïdes, hémopathies malignes caractérisées par une prolifération accrue de cellules immatures et un défaut de différenciation. Malgré les progrès thérapeutiques récents, le pronostic global des LAM reste médiocre et certains patients rechutent malgré l'absence de facteur pronostique péjoratif au diagnostic. Dans une analyse transcriptomique in silico, nous avons observé que le taux d'expression de GDF11 était plus élevé dans les LAM comparativement à d'autres types de cancers mais également dans les hémopathies aigues versus chroniques. L'augmentation de l'expression de l'ARNm de GDF11 était associée à une augmentation de l'expression des gènes impliqués dans le cycle cellulaire et une diminution des gènes impliqués dans l'apoptose mais n'impactait pas le pronostic sur les deux cohortes étudiées (TCGA et BEAT). Dans une cohorte de 179 patients inclus dans le protocole thérapeutique GOELAMS AML 2006 IR, le taux plasmatique de GDF11 était négativement corrélé à la survie sans évènement (EFS) et à la survie globale (OS). Après l'allogreffe et la classification ELN, le taux plasmatique de GDF11 semble être un facteur déterminant dans l'OS. Nous avons observé que l'inhibition de GDF11, par différentes approches, entrainait une diminution de la clonogénicité. L'utilisation d'un inhibiteur des récepteurs ALK4/5 et d'un anticorps anti GDF11 neutralisant, induit une apoptose dose dépendante dans des lignées cellulaires de LAM et dans des cellules primaires. L'inhibition de GDF11 par des anticorps neutralisants semble modifier le métabolisme cellulaire en inhibant la respiration mitochondriale et de manière moins marquée la glycolyse (analyseur Seahorse) dans des lignées cellulaires de LAM. L'inhibition de la protéine GDF11 semble également augmenter le niveau des espèces réactives de l'oxygène (ROS) cytoplasmiques et mitochondriales. Une analyse métabolomique sur des cellules primaires montre une diminution des métabolites impliqués dans la glycolyse et le cycle de Krebs. Dans un modèle préliminaire de xénogreffe de cellules primaires, l'inhibition de GDF11 par un anticorps anti GDF11 a permis de diminuer significativement le taux de cellules CD45+ et le taux de blastes dans le sang, mais pas dans la moelle osseuse ni la rate. Ces résultats suggèrent que GDF11 pourrait être un marqueur pronostique dans la LAM et pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique dans les LAM. GDF11 semble jouer un rôle dans le maintien des cellules souches leucémiques. L'inhibition de GDF11 induit l'apoptose pouvant être liée à l'augmentation du niveau de ROS suite à l'inhibition de la respiration mitochondriale et un défaut de compensation par la glycolyse.