Daxx (Death domain-associated protein 6)

Les génomes des mammifères sont largement composés de séquences ADN répétées. Les régions d'hétérochromatine péricentromérique (PCH) sont formées de nombreuses répétitions de satellites majeurs. Les régions d'ADN répétés sont souvent réprimées par des mécanismes similaires comme la méthylation de l'ADN, la modification H3K9me3 et HP1. Des défauts de l'hétérochromatine sont observés dans différents cancers et contribuent à l'instabilité génomique. Les PCH des différents chromosomes se rassemblent et forment de larges chromocentres. La formation des chromocentres a lieu au cours de l'embryogénèse précoce, un moment où le niveau de méthylation de l'ADN est faible. Cette réorganisation est essentielle pour la poursuite du développement, et pourtant les mécanismes moléculaires la régulant dans les cellules pluripotentes précoces restent inconnus. Ce travail se concentre sur le rôle du variant d'histone H3.3, et de sa chaperonne DAXX, sur l'organisation de l'hétérochromatine dans les cellules souches embryonnaires (ESC). Premièrement, nous avons observé que la perte de Daxx altérait l'organisation des chromocentres dans les cellules pluripotentes. Les ESC peuvent être converti ver un état naïf de pluripotence, qui présentent une très forte diminution de leur niveau de méthylation de l'ADN. Nous avons découvert que DAXX était essentiel pour la survie des ESC lors de la conversion vers l'état naïf de pluripotence. De plus, nous avons observé que la perte active de la méthylation de l'ADN pouvait générer des dommages à l'ADN aux PCH, ce qui induit une forte accumulation de DAXX. En disséquant le rôle de DAXX, nous avons découvert que l'interaction DAXX-H3.3 était impliquée dans le recrutement de SETDB1 aux chromocentres pour reformer l'hétérochromatine. Enfin, nous avons montré que le rôle de DAXX s'étendait à d'autres régions de l'hétérochromatine tels que les domaines associés à la lamina. Dans l'ensemble, ce travail met en évidence un nouveau rôle DAXX dans le maintien de l'hétérochromatine des cellules pluripotentes.