Mcph1, Anémie congénitale, Microcéphalie, P53, Défaut de cytokinèse, Cellules tétraploïdes

La fréquence des associations syndromiques entre anomalie du développement cérébral et anomalie du développement hématologique suggère l'existence de voies communes et limitantes dans la neurogenèse et l'hématopoïèse. Pour tenter d'identifier des mécanismes physiopathologiques communs à ces 2 voies, nous nous sommes intéressés aux aspects hématologiques d'un modèle murin de microcéphalie primaire Mcph1 knock-out. Mcph1 code pour la microcéphaline, une protéine centrosomale indispensable au maintien de l'intégrité génomique au cours de la progression mitotique des neuroprogéniteurs. Les souris Mcph1 déficientes présentent dès le stade E12.5 une anémie macrocytaire, une poïkilocytose et des érythroblastes fréquemment binucléés. La caractérisation par cytométrie en flux des sous-populations érythrocytaires montrent une diminution drastique des précurseurs tardifs. Les analyses du cycle cellulaire mettent en évidence la présence d'un nombre élevé d'érythroblastes ayant un contenu en ADN supérieur à 4N et confirment la présence de cellules polyploïdes témoignant d'un défaut de cytokinèse dans ces cellules. Bien que les données de RNA-Seq, montrant une surexpression de p21, suggèrent que l'absence de Mcph1 induit une réponse p53, le défaut de cytokinèse et l'anémie qui en résulte ne sont pas corrigés par l'inactivation de p53 dans un modèle double knock-out Mcph1-/-;p53-/-. Dans cette étude, nous montrons donc pour la première fois que l'inactivation constitutionnelle de Mcph1 altère la différentiation érythroïde terminale pendant le développement fœtal aboutissant à une anémie dysérythropoïétique congénitale. Nos résultats mettent en évidence le rôle crucial de Mcph1 dans la cytokinèse et confirment l'implication du défaut de cytokinèse dans le mécanisme physiopathologique des anémies.