Hépatoblastome, Tumeurs pédiatriques, Génomique, Prédisposition, Thérapies ciblées

Les tumeurs pédiatriques du foie (PLCs) sont rares et représentent 1 à 2% des néoplasmes pédiatriques. Parmi elles, la tumeur la plus fréquente est l'hépatoblastome (HB) qui survient majoritairement chez les jeunes enfants (< 5 ans). Bien que l'HB soit le plus souvent sporadique, il peut se développer dans le cadre de maladies génétiques telles que le syndrome de Beckwith-Wiedemann, caractérisé par une croissance excessive et des altérations génétiques de la région chromosomique 11p15.5. L'HB peut être également associé à une polypose adénomateuse familiale associée à des mutations du gène APC. Bien que les traitements à base de cisplatine et anthracyclines soient très efficaces pour les HB de risque standard, les HB de haut risque présentent un taux de survie nettement plus faible en raison de la résistance à la chimiothérapie. Les carcinomes hépatocellulaires (CHC) pédiatriques et les carcinomes hépatocellulaires fibrolamellaires (FLC) surviennent en général chez des enfants plus agés avec une survie globale d'environ 30% à 5 ans. Des tumeurs bénignes comme les adénomes hépatocellulaires (HCA) peuvent également survenir, et sont généralement liées à des maladies génétiques métaboliques qui peuvent dans de rares cas évoluer en carcinomes hépatocellulaires. Au cours de ce travail, nous avons identifié de nouveaux gènes impliqués dans la tumorigénèse des PLCs. Parmi eux, nous avons montré que, même en l'absence de BWS, la plupart des HBs et les CHC pédiatriques étaient porteurs d'altérations génétiques et/ou épigénétiques au niveau du locus 11p15.5 conduisant à la surexpression de l'oncogène IGF2. Nos résultats ont également montré que les anomalies du 11p15.5 se présentaient sous forme de mosaïques et d'expansions clonales pré-malignes dans 10% des tissus hépatiques non-tumoraux. L'analyse des hépatoblastomes mutés APC a démontré la présence d'infiltrats immunitaires sous forme de structures lymphoides tertiaires induites par la chimiothérapie par cisplatine. Une classification transcriptomique a permis de mettre en évidence 4 groupes d'HB «hepatocytic hot», «hepatocytic cold», «liver progenitor» et «mesenchymal» en lien avec l'état de différenciation, l'infiltrat immunitaire et fortement corrélés au contingent histologique de l'échantillon tumoral. Nous avons montré que les cellules d'hépatoblastomes étaient capables d'une plasticité importante entre les différents sous-groupes moléculaires. De plus, nous avons montré que les cellules du groupe «liver progenitor» étaient capables d'accumuler des charges massives de mutations induites par le cisplatine conduisant à une signature mutationnelle spécifique SBS35 et entraînant le développement de récidives et métastases fortement mutées. Le criblage de molécules thérapeutiques dans des lignées cellulaires dérivées de PLCs nous a permis d'identifier des cibles prometteuses pour le traitement des cellules « Liver progenitor » résistantes au cisplatine : CHEK1, BIRC5 et PLK1. Enfin, les lignées cellulaires qui comportaient des altérations génétiques de la voie Ras/MAPK étaient particulièrement sensibles au Trametinib, un inhibiteur de MEK1/2.