Erythropoïèse, Séquençage à haut débit, Anémie congénitale sidéroblastique, SARS2, Anémie congénitale dysérythropoïétique de type I, MMS22L, CDAN1

L'érythropoïèse désigne l'ensemble des mécanismes menant à la production de globules rouges matures à partir de cellules souches hématopoïétiques. Ce processus est très finement régulé et met en jeu des interactions complexes entre des acteurs intrinsèques et le microenvironnement médullaire. Le développement récent des techniques de séquençage à haut débit (NGS) a permis des avancées importantes, à la fois dans la caractérisation génétique et physiopathologique de certaines pathologies congénitales de l'érythropoïèse, mais également dans la compréhension de l'érythropoïèse physiologique et des processus cellulaires pouvant la perturber. Dans ce contexte, mon travail de thèse s'est appuyé sur la caractérisation génétique de patients présentant une anémie congénitale non-expliquée et a eu pour objectif d'étudier le rôle des gènes identifiés dans l'érythropoïèse. Dans la première partie de ce travail, le séquençage d'exome d'un patient présentant une anémie congénitale sidéroblastique (CSA) atypique nous a permis de mettre en évidence pour la première fois que le gène Seryl-tRNA Synthetase 2 (SARS2), impliqué dans la traduction mitochondriale, était un nouveau gène causal des CSAs. Nous avons ensuite montré au travers de différentes expériences fonctionnelles qu'il jouait un rôle important dans l'érythropoïèse. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons analysé une patiente présentant une érythroblastopénie congénitale associée à des signes extra-hématologiques. Un séquençage d'exome nous a permis de détecter la présence concomitante d'une mutation de CDAN1 et d'une mutation de MMS22L. CDAN1 est le principal gène causal des anémies congénitales dysérythropoïètiques de type 1 (CDAI), tandis MMS22L est un gène de réparation de l'ADN n'ayant jamais été rapporté dans l'érythropoïèse auparavant. Nous avons fait l'hypothèse que MMS22L et CDAN1 étaient impliqués dans une voie commune et essentielle à l'érythropoïèse. En accord avec cette hypothèse, nous avons montré que (i) l'haploinsuffisance combinée de mms22l et cdan1 induit une anémie sévère dans un modèle de poisson zèbre, ce qui confirme que les mutations identifiées sont responsable du phénotype de la patiente (ii) MMS22L et CDAN1 font partie d'un même complexe dont l'import nucléaire dépend de l'importine 4 (IPO4) (iii) que l'import de ce complexe est altéré chez les patients CDAI en raison d'un défaut d'interaction entre CDAN1 et IPO4 (iv) MMS22L est un nouvel acteur majeur de l'érythropoïèse. Ce travail souligne donc l'intérêt du NGS dans la caractérisation génétique de patients dont le diagnostic est incertain, mais également dans la découverte de nouveaux acteurs de l'érythropoïèse normale et pathologique.