Découverte de biomarqueurs, Seuillage robuste au transport, Inférence causale, Hématopoïèse clonale d'importance immunitaire (HCII), Maladies autoinflammatoires et autoimmunes (MAII), Leucémies myélomonocytaires

Malgré l'abondance de données omiques, la majorité des biomarqueurs académiques échoue à franchir le cap de la pratique clinique. Cet échec provient fréquemment d'une optimisation excessive des performances prédictives au sein d'une cohorte de découverte. Les modèles apprennent alors des artefacts locaux plutôt que des mécanismes biologiques robustes, entraînant un effondrement des performances lors du déploiement vers de nouveaux hôpitaux ou technologies. Cette thèse propose de refonder le pipeline de découverte sur deux piliers pour la médecine de précision : la causalité, pour identifier des mécanismes stables, et la robustesse au transport, pour anticiper la dégradation des performances lors du changement de contexte. Les travaux visent à : (1) Concevoir des règles de décision à seuil unique résistantes aux variations inter-sites; (2) Reconstruire les réseaux causaux pour isoler les moteurs physiopathologiques; (3) Démontrer l'applicabilité de ces outils à l'interface onco-hématologie/auto-immunité. Nous introduisons le concept d' Hématopoïèse Clonale d'Importance Immunitaire (HCII). Ce cadre postule que les clones mutants modulent l'immunité avant la transformation maligne, motivant une découverte de biomarqueurs centrée sur le destin cellulaire ('fate-centric') plutôt que sur la mutation (« clone-centric »). Deux outils (open-source) sécurisent la chaîne découverte-décision : Thresholder : Un cadre de sélection de seuils décisionnels « transportables ». Contrairement aux méthodes classiques (ex. Youden) fragiles aux variations d'échantillonnage, notre approche agrège plusieurs règles par rééchantillonnage patient et pondération de stabilité. Une décomposition théorique isole l'ajustement interne, la généralisation, le changement de prévalence et l'instabilité, rendant le risque de déploiement maîtrisable. CausalCCC : Une méthode d'inférence de la communication cellulaire dépassant le simple scoring ligand-récepteur. S'appuyant sur l'algorithme de découverte causale MIIC, elle reconstruit les voies de signalisation complètes, reliant les déclencheurs intracellulaires aux réponses transcriptomiques, offrant une cartographie mécanistique des interactions. L'approche résout trois impasses diagnostiques : Artérite à Cellules Géantes (ACG) : Identification d'un biomarqueur neutrophile (CD62L+CD68+) pour le diagnostic. L'application de notre cadre a défini un seuil stable (5%), validé sur 126 patients, distinguant précisément l'ACG active d'autres états inflammatoires. RAS pédiatrique (RALD vs LMMJ) : Pour distinguer ces entités génétiquement proches (KRAS/ NRAS) au pronostic divergent, nous identifions une signature de 4 gènes (FASLG, PRF1, GZMB, TNFA) reflétant une défaillance de la mort cellulaire induite par l'activation (AICD). Mécanistiquement, cette défaillance est liée à une hyperméthylation du promoteur de FASLG. Un test rapide (RT-MLPseq, <24h) a été développé pour le diagnostic. Inflammation myéloïde (SMD/LMMC) : L'analyse multi-omique comparée de patients avec ou sans manifestations auto-immunes révèle un phénotype inflammatoire spécifique aux mutants KRAS. Ce phénotype est caractérisé par une expansion de monocytes CD14¿¿ HLA-DR¿¿¿ CD16¿¿¿ et une activation de l'inflammasome NLRP3, confirmée par la quantification des agrégats ASC. Portée. En intégrant causalité, raisonnement HCII et stabilité décisionnelle, cette thèse offre des outils concrets pour réduire l'échec translationnel. Elle propose de nouveaux biomarqueurs et une stratégie de stratification pour les néoplasies myéloïdes inflammatoires, ouvrant la voie à des validations prospectives et une médecine de précision mieux guidée.