| Resumé |
Le BK virus (BKPyV) est un polyomavirus persistant dans l'organisme, largement répandu dans la population mondiale avec une séroprévalence de près de 90%. Chez les sujets immunodéprimés, notamment les transplantés rénaux, le BKPyV est responsable de complications sérieuses comme la néphropathie liée au BKPyV. Celle-ci se caractérise par une réplication à haut niveau du virus sélectivement dans le tractus épithélio-urinaire et particulièrement dans les cellules épithéliales tubulaires du rein transplanté, résultant en la perte du transplant jusqu'à 30 à 65% des cas. La néphropathie liée au BKPyV reste un défi pour la transplantation rénale dont les mécanismes moléculaires et cellulaires sont à ce jour très peu compris. Aux nombreux facteurs de risques cliniques associés à une réactivation BKPyV (inhérents au donneur, au receveur et/ou à la procédure de transplantation), s'ajoutent des données immunologiques soulignant le rôle clé des réponses adaptatives cellulaires et humorales dans le contrôle du virus. Cependant, aucun biomarqueur actuel n'a fait la preuve d'un apport significatif pour prédire la virémie BKPyV ou ses complications, ni pour guider la stratégie de modulation de l'immunosuppression qui reste, en l'absence de traitement spécifique, la seule option thérapeutique validée en dépit du risque augmenté de rejet immunitaire du greffon. L'équilibre entre rejet immunitaire et réponse anti-virale place les cellules natural killer (NK) au centre de notre intérêt. Acteurs antiviraux majeurs, leur réactivité repose sur l'intégration de signaux de récepteurs activateurs et inhibiteurs, dont l'expression varie génétiquement et stochastiquement, générant une grande variabilité inter- et intra- individuelle des répertoires de cellules NK circulantes. Cette diversité permet de s'adapter aux infections virales, qui influencent en retour la distribution des sous-populations NK. Certaines d'entre elles sont essentielles au contrôle d'infections chroniques (CMV, VIH) et présentent des caractéristiques « adaptatives », notamment des capacités de mémoire spécifique d'antigène, persistantes au travers de modifications épigénétiques. L'axe HLA-E/NKG2C pourrait jouer un rôle central dans cette spécificité (ainsi que certaines combinaisons HLA/KIR), comme démontré pour plusieurs virus et représente une cible thérapeutique prometteuse du fait du haut degré de conservation de ces molécules. Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse apportent des données cruciales sur le rôle des cellules NK dans le contrôle du BKPyV. Des études fonctionnelles ont montré que dans un système expérimental de coculture, plus la proportion de cellules NK augmentait par rapport aux cellules rénales infectées, plus la production de BKPyV diminuait, suggérant une activation accrue des cellules NK par le BKPyV. Ces cellules infectées exprimaient davantage de ligands pour les récepteurs activateurs NKG2D et NKG2C, entraînant une forte production d'IFN-γ et de TNF-α ainsi qu'une intensification de l'activité cytotoxique des cellules NK. Cette activité était majoritairement réduite, voire abolie, après blocage de NKG2D. Cependant, ce dernier phénomène n'affectait que peu ou pas certains individus, suggérant une pluralité des voies d'activation. Cette hétérogénéité de la dépendance au NKG2D a permis d'identifier différents phénotypes de cellules NK actives face au virus. Au sein de cohortes de transplantés rénaux réactivant le BKPyV, des dynamiques du répertoire NK associées à l'évolution virale ont été mises en évidence, identifiant différentes sous-populations au phénotype similaires à ceux identifiés chez les donneurs sains. Enfin, une cytotoxicité NK spécifique d'antigène a été observée en co-culture de clones NK avec des cellules B autologues présentant des peptides du BKPyV via HLA-E constituant une piste thérapeutique prometteuse. Ainsi, les cellules NK constituent une piste prometteuse dans la lutte face au BKPyV chez le patient transplanté ré |